Nové kmeny SARS-CoV-2 (viru odpovědného za COVID-19): Mohl by být přístup „neutralizace protilátek“ odpovědí na rychlou mutaci?

Několik nových kmenů virus se objevily od začátku pandemie. Nové varianty byly hlášeny již v únoru 2020. Současná varianta, která letos o Vánocích zastavila Spojené království, je údajně o 70 % infekčnější. S ohledem na nově se objevující kmeny, bude několik celosvětově vyvíjených vakcín stále dostatečně účinných i proti novým variantám? Přístup „neutralizující protilátky“ zaměřený na virus Zdá se, že v současném klimatu nejistoty nabízí nadějnou možnost. Stav je takový, že osm neutralizačních protilátek proti SARS-CoV-2 v současné době prochází klinickými zkouškami, včetně zkoušek „koktejlů protilátek“, jejichž cílem je překonat možnost virus vytvoření rezistence na jednu neutralizační protilátku hromaděním spontánních mutací.

Projekt SARS-CoV-2 virus zodpovědný za Covid 19 pandemie patří do rodu betakoronavirů v čeledi coronaviridae viry, Tento virus má genom RNA s pozitivním smyslem, což znamená, že jednovláknová RNA působí jako messenger RNA, zatímco se přímo překládá do virových proteinů v hostiteli. Genom SARS-CoV-2 kóduje čtyři strukturální proteiny {spike (S), obal (E), membrána (M) a nukleokapsida (N)} a 16 nestrukturních proteinů. Zatímco strukturální proteiny hrají roli při rozpoznávání receptorů na hostitelské buňce, membránové fúzi a následném vstupu viru; nestrukturální proteiny (NSP) hrají klíčovou roli v replikačních funkcích, jako je polymerace RNA pomocí RNA-dependentní RNA polymerázy (RdRp, NSP12). 

Významně RNA virus polymerázy nemají korekční nukleázovou aktivitu, což znamená, že není k dispozici žádný mechanismus pro kontrolu chyb během transkripce nebo replikace. Proto, viry z této rodiny vykazují extrémně vysokou míru variací nebo mutací. To pohání jejich genomovou variabilitu a evoluci, čímž jim poskytuje extrémní úroveň adaptability a pomáhá virus uniknout imunitě hostitele a vyvinout rezistenci proti vakcínám ^(1,2,3). Je zřejmé, že to vždy byla povaha RNA viry, včetně koronavirů, aby neustále procházely mutacemi ve svém genomu extrémně vysokou rychlostí z výše uvedených důvodů. Tyto chyby replikace, které pomáhají virus překonat negativní selekční tlak, vést k adaptaci virus. Z dlouhodobého hlediska platí, že čím větší chybovost, tím větší adaptace. Dosud, Covid 19 je první zdokumentovanou pandemií koronaviru v historii. Jde o pátou zdokumentovanou pandemii od španělské chřipky v roce 1918; všechny předchozí čtyři zdokumentované pandemie byly způsobeny chřipkou viry ⁽⁴⁾.  

Zdá se, že lidské koronaviry v posledních 50 letech vytvářejí mutace a přizpůsobují se. Od roku 1966, kdy byla zaznamenána první epidemická epizoda, došlo k několika epidemiím. První smrtící člověk koronaviry epidemie byla v roce 2002 v provincii Guangdong, Čína, která byla způsobena varianta SARS-CoV následovaný epidemií v Saúdské Arábii v roce 2012 variantou MERS-CoV. Současná epizoda způsobená variantou SARS-CoV-2 začala v prosinci 2019 v čínském Wu-chanu a následně se rozšířila po celém světě a stala se první pandemií koronaviru vedoucí k Covid 19 choroba. Nyní existuje několik podvariant rozprostřených na různých kontinentech. SARS-CoV-2 také prokázal mezidruhový přenos mezi lidmi a zvířaty a zpět na člověka⁽⁵⁾.

Vývoj vakcíny proti člověku koronavirus začalo po epidemii v roce 2002. Bylo vyvinuto několik vakcín proti SARS-CoV a MERS-CoV, které prošly předklinickými testy, ale jen málo z nich vstoupilo do lidských testů. Žádný z nich však nezískal schválení FDA ⁽⁶⁾. Tyto snahy byly užitečné při vývoji vakcíny proti SARS-CoV-2 díky využití stávajících preklinických dat, včetně údajů týkajících se návrhu vakcíny provedených během vývoje kandidátských vakcín na SARS-CoV a MERS-CoV. ⁽⁷⁾. V současné době existuje několik vakcín proti SARS-CoV-2 ve velmi pokročilé fázi; jen málo z nich již bylo schváleno jako EUA (Emergency Use Authorization). Asi půl milionu vysoce rizikových lidí ve Spojeném království již obdrželo Pfizer's vakcína mRNA. A zde přichází zpráva o nově objeveném vysoce infekčním kmeni (nebo dílčím kmeni) SARS-CoV-2 ve Spojeném království o letošních Vánocích. Tato varianta, dočasně pojmenovaná VUI-202012/01 nebo B117, má 17 mutací včetně jedné v spike proteinu. Více infekční nutně neznamená, že virus se stal pro člověka nebezpečnějším. Přirozeně si klademe otázku, zda budou tyto vakcíny stále dostatečně účinné i proti novým variantám. Tvrdí se, že jediná mutace ve špičce by neměla způsobit, že vakcíny (cílení na oblast špičky) budou neúčinné, ale protože se mutace v průběhu času hromadí, vakcíny mohou potřebovat jemné doladění, aby se přizpůsobily antigennímu posunu. ^(8,9)

Protilátkový přístup: může být nezbytný obnovený důraz na neutralizaci protilátek 

Právě na tomto pozadí je „protilátkový přístup“ (zahrnující „neutralizační protilátky proti SARS-CoV-2 virusa 'terapeutické protilátky proti Covid 19-asociovaný hyperzánět') nabývá na významu. Neutralizační protilátky proti SARS-CoV-2 virus a jeho varianty mohou sloužit jako nástroj pasivní imunity „připravený k použití“.  

Projekt neutralizační protilátky cílit viry přímo v hostiteli a může poskytnout rychlou ochranu zejména proti jakýmkoli nově vzniklým variantám. Tato cesta zatím neprokázala velký pokrok, ale má potenciál řešit problém antigenního driftu a možného nesouladu vakcín, který představuje rychle se mutující a vyvíjející se SARS-CoV-2. virus. Ke dni 28. července 2020 osm neutralizačních protilátek proti SARS-CoV-2 virus (jmenovitě LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 a SCTA01) procházely klinickým hodnocením. Z těchto neutralizačních protilátek je LY-CoV555 monoklonální protilátka (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 a CT-P59 jsou další monoklonální protilátky, které jsou zkoušeny jako neutralizační protilátky. Koktejly protilátek mohou překonat jakoukoli možnou rezistenci vyvinutou proti jediné neutralizační protilátce, a proto koktejly jako REGN-COV2, AZD7442 a COVI-SHIELD také procházejí klinickými zkouškami. Kmeny si však mohou postupně vyvinout rezistenci i na koktejly. Dále může existovat riziko zesílení závislého na protilátce (ADE). protilátky které se váží pouze k virus a nejsou schopny je neutralizovat, čímž zhoršují progresi onemocnění ^(10,11). K řešení těchto problémů je zapotřebí pokračovat v inovativní výzkumné práci. 

*** 

Související článek: COVID-19: Ve Spojeném království začínají zkoušky s „neutralizujícími protilátkami“.

***

Reference: 

1. Elena S a Sanjuán R., 2005. Adaptivní hodnota vysoké míry mutace RNA Viry: Oddělování příčin od důsledků. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. a Ziuzia-Graczyk I., 2018. Věrnost replikace DNA – otázka korektur. Současná genetika. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Objevující se horká místa mutace SARS-CoV-2 zahrnují novou RNA-dependentní RNA polymerázovou variantu. Journal of Translational Medicine, svazek 18, číslo článku: 179 (2020). Publikováno: 22. dubna 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. a Shih H., 2020. COVID-19: První zdokumentovaná pandemie koronaviru v historii. Biomedicínský časopis. Svazek 43, vydání 4, srpen 2020, strany 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Přenos SARS-CoV-2 na norkových farmách mezi lidmi a norky a zpět na člověka. Věda 10. listopadu 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Vývoj vakcíny proti koronaviru: od SARS a MERS po COVID-19. Journal of Biomedical Science, svazek 27, číslo článku: 104 (2020). Zveřejněno: 20. prosince 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vakcíny proti SARS-CoV-2 ve vývoji. Příroda svazek 586, strany 516–527 (2020). Zveřejněno: 23. září 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Vznik variant driftu, které mohou ovlivnit vývoj vakcíny COVID-19 a léčbu protilátek. Patogeny 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Briefing novinek. Covid-19: Ve Spojeném království byla identifikována nová varianta koronaviru. Publikováno 16. prosince 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Potrubí pro plodné neutralizující protilátky přináší naději na porážku SARS-Cov-2. Trendy ve farmakologických vědách. Ročník 41, číslo 11, listopad 2020, strany 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralizující monoklonální protilátky: klinický kanál. mAbs Svazek 12, 2020 – Vydání 1. Publikováno online: 15. prosince 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***