Budoucnost vakcín COVID-19 na bázi adenoviru (jako je Oxford AstraZeneca) ve světle nedávného zjištění o příčině vzácných vedlejších účinků krevní sraženiny

Tři adenoviry používané jako vektory k výrobě vakcín COVID-19 se vážou na destičkový faktor 4 (PF4), protein, který se podílí na patogenezi poruch srážení krve. 

COVID-19 na bázi adenoviru vakcíny ChAdOx1 společnosti Oxford/AstraZeneca používají oslabenou a geneticky modifikovanou verzi běžného nachlazení virus adenovirus (DNA virus) jako vektor pro expresi virového proteinu nového koronaviru nCoV-2019 v lidském těle. Exprimovaný virový protein zase působí jako antigen pro rozvoj aktivní imunity. Použitý adenovirus je replikačně nekompetentní, což znamená, že se nemůže replikovat v lidském těle, ale jako vektor poskytuje příležitost pro translaci inkorporovaného genu kódujícího Spike protein (S) nového koronavirus¹. Jiné vektory, jako jsou lidské adenoviry typu 26 (HAdV-D26; používá se pro vakcínu Janssen COVID) a člověka adenoviry typ 5 (HAdV-C5) byly také použity ke generování vakcíny proti SARS-CoV-2. 

Vakcína Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) byla shledána účinnou v klinických studiích a byla schválena regulačními orgány v několika zemích (obdržela schválení MHRA ve Spojeném království dne 30. prosince 2020). Na rozdíl od jiné vakcíny COVID-19 (mRNA vakcína), která byla v té době dostupná, se předpokládalo, že má relativní výhodu, pokud jde o skladování a logistiku. Brzy se stala základní vakcínou v boji proti pandemii na celém světě a významně přispěla k ochraně lidí na celém světě proti COVID-19.  

Nicméně na možnou souvislost mezi vakcínou COVID-19 společnosti AstraZeneca a krevní sraženinou bylo podezření, když bylo hlášeno asi 37 případů vzácných případů krevních sraženin (z více než 17 milionů očkovaných lidí) v EU a Británii. Ve světle tohoto možného vedlejšího účinku následně mRNA společnosti Pfizer nebo Moderna Vakcíny byly doporučeny² pro použití u osob mladších 30 let. Ale jak vzácné poruchy srážení krve, jako je syndrom trombocytopenie (TTS), stav připomínající heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT), pozorovaný u lidí, kterým byla podána vakcína AstraZeneca COVID-19, která používá ChAdOx1 (šimpanz adenoviry Y25) vektor je způsoben a základní mechanismus zapojený, zůstal nejasný.  

Nedávná studie publikovaná v Science Advances od Alexandra T. Bakera a kol. ukazuje, že tři adenoviry používané jako vektory k produkci SARS-CoV-2 vakcíny, se váží na destičkový faktor 4 (PF4), protein účastnící se patogeneze HIT i TTS. 

Pomocí techniky známé jako SPR (Surface Plasmon Resonance) bylo prokázáno, že PF4 se váže nejen na čisté vektorové preparáty těchto vektorů, ale také na vakcíny odvozené z těchto vektorů s podobnou afinitou. Tato interakce je způsobena přítomností silného elektropozitivního povrchového potenciálu v PF4, který pomáhá při vazbě na celkově silný elektronegativní potenciál na adenovirových vektorech. V případě podání vakcíny ChAdOx1 covid může vakcína injikovaná do svalu uniknout do krevního řečiště, což vede k vytvoření komplexu ChAdOx1/PF4, jak je popsáno výše. Ve vzácných případech tělo rozpozná tento komplex jako cizí virus a spouští tvorbu protilátek PF4. Uvolnění protilátek PF4 dále vede k agregaci PF4, čímž se tvoří krevní sraženiny, což vede k dalším komplikacím a v určitých případech ke smrti pacienta. To zatím vedlo k 73 úmrtím z téměř 50 milionů dávek vakcíny AstraZeneca, které byly podány ve Spojeném království. 

Pozorovaný účinek TTS je výraznější po první dávce vakcíny spíše než po druhé dávce, což naznačuje, že protilátky anti-P4 nemusí být dlouhodobé. Komplex ChAdOx-1/PF4 je inhibován přítomností heparinu, který hraje klíčovou roli v HIT. Heparin se váže na více kopií proteinu P4 a tvoří agregáty s protilátkami anti-P4, které stimulují aktivaci krevních destiček a nakonec vedou ke krevním sraženinám.  

Tyto vzácné život ohrožující události naznačují, že je potřeba zkonstruovat nosič viry takovým způsobem, aby se zabránilo jakýmkoli interakcím s buněčnými proteiny, které mohou vést k SAR (Severe Adverse Reactions), což vede ke smrti pacienta. Kromě toho se lze podívat na alternativní strategie návrhu vakcíny založené spíše na proteinových podjednotkách než na DNA. 

*** 

Zdroje:  

1. Vakcína Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) shledána účinnou a schválená. Vědecký Evropan. Zveřejněno 30. prosince 2020. Dostupné na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Možná souvislost mezi vakcínou COVID-19 společnosti AstraZeneca a krevními sraženinami: Mladším 30 let bude podána mRNA vakcína Pfizer nebo Moderna. Vědecký Evropan. Publikováno 7. dubna 2021. Dostupné na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Baker AT, et al 2021. ChAdOx1 interaguje s CAR a PF4 s důsledky pro trombózu se syndromem trombocytopenie. Vědecké pokroky. Vol 7, Issue 49. Publikováno 1. prosince 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***