Poprvé dodání genetického materiálu vyvolalo dediferenciaci a proliferaci srdečních buněk na modelu velkých zvířat po infarktu myokardu. To vedlo ke zlepšení srdečních funkcí.
Podle WHO, na celém světě je postiženo přibližně 25 milionů lidí infarkty. Infarkt – tzv infarkt myokardu – je způsobena náhlým ucpáním jedné ze srdečních koronárních tepen. Srdeční infarkt způsobuje trvalé strukturální poškození srdce přeživšího pacienta tvorbou jizev a orgán není schopen překonat ztrátu srdeční svaly. To může často vést k selhání srdce a dokonce ke smrti. Srdce savce se může regenerovat pouze bezprostředně po narození na rozdíl od ryb a mloků, kteří mají schopnost regenerovat své srdce po celý život. Buňky srdečního svalu nebo kardiomyocyty u lidí nejsou napříště schopné replikovat se a regenerovat ztracenou tkáň. Léčba kmenovými buňkami byla vyzkoušena k regeneraci srdce u velkého zvířete, ale zatím bez úspěchu.
Již dříve bylo zjištěno, že nová tkáň se může tvořit v srdci dediferenciací již existujících kardiomyocytů a proliferací kardiomyocytů. Omezené úrovně proliferace kardiomyocytů byly pozorovány u dospělých savců včetně lidí, takže zvýšení této vlastnosti je považováno za potenciální způsob dosažení srdeční opravy.
Předchozí studie na myších ukázaly, že proliferaci kardiomyocytů lze ovládat terapií genetickou manipulací prostřednictvím mikroRNA (miRNA) s využitím porozumění procesu zrání kardiomyocytů. MikroRNA – malé nekódující molekuly RNA – regulují genovou expresi v různých biologických procesech. Gen terapie je experimentální technika, která zahrnuje zavedení genetického materiálu do buněk pro kompenzaci abnormálních genů nebo pro umožnění exprese klíčového proteinu(ů) za účelem léčby nebo prevence onemocnění. Náklad genetického materiálu je dodáván pomocí virových vektorů nebo nosičů, protože mohou infikovat buňku. Adeno-asociované viry se obecně používají, protože mají vyšší účinnost a schopnosti a navíc jsou bezpečné pro dlouhodobé používání, protože u lidí nezpůsobují onemocnění. Předchozí genová terapie studie na myším modelu ukázala, že některé lidské miRNA mohou stimulovat regeneraci srdce u myší po infarktu myokardu.
V nové studii zveřejněné v Příroda 8. května vědci poprvé na klinicky relevantním modelu prasete s velkým zvířetem popisují genovou terapii, která může vyvolat uzdravení a regeneraci srdečních buněk po infarktu. Po infarktu myokardu u prasat vědci dodali malý kousek genetického materiálu microRNA-199a do srdce prasat přímou injekcí do tkáně myokardu pomocí adeno-asociovaného virového vektoru AAV sérotyp 6. Výsledky ukázaly, že srdeční funkce u prasat byla kompletně opravena a obnovena. infarkt myokardu po období jednoho měsíce ve srovnání s kontrolní skupinou. Celkem 25 léčených zvířat vykazovalo významné zlepšení kontraktilní funkce, zvýšení svalové hmoty a zmenšení srdeční fibrózy. Velikost jizev se zmenšila o 50 procent. Bylo pozorováno, že známé cíle miRNA-199a jsou u léčených zvířat downregulovány, včetně dvou faktorů hroší dráhy, která je důležitým regulátorem velikosti a růstu orgánů a hraje roli v buněčné proliferaci, apoptóze a diferenciaci. Šíření miRNA-199a bylo omezeno pouze na injikovaný srdeční sval. Zobrazování bylo provedeno pomocí magnetické rezonance srdce (cMRI) s využitím pozdního zesílení gadolinia (LGE) – LGE (cMRI).
Studie poukazuje na důležitost pečlivého dávkování v této konkrétní genové terapii. Dlouhodobá, přetrvávající a nekontrolovaná exprese mikroRNA způsobila náhlou arytmickou smrt většiny léčených prasat. Je tedy vyžadován návrh a dodání umělých napodobenin miRNA, protože přenos genů zprostředkovaný virem nemusí být schopen účinně dosáhnout požadovaného účelu.
Současná studie ukazuje, že podávání účinného „genetického léku“ může vyvolat dediferenciaci a proliferaci kardiomyocytů, a tím stimulovat srdeční opravu na modelu velkých zvířat – zde prase, které má anatomii a fyziologii srdce podobnou lidem. Dávkování by mělo zásadní význam. Studie posiluje přitažlivost miRNA jako genetických nástrojů kvůli jejich schopnosti regulovat a kontrolovat hladiny několika genů současně. Studie se brzy přesune do klinických studií. Pomocí této terapie by mohly být vyvinuty nové a účinné způsoby léčby závažných kardiovaskulárních onemocnění.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
1. Gabisonia K. a kol. 2019. MicroRNA terapie stimuluje nekontrolovanou srdeční opravu po infarktu myokardu u prasat. Příroda. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. a kol. 2012. Funkční screening identifikuje miRNA indukující regeneraci srdce. Příroda. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
