Projekt Člověk Genome Projekt odhalil, že ~ 1-2 % našich genom vytváří funkční proteiny, zatímco úloha zbývajících 98-99% zůstává záhadná. Výzkumníci se pokusili odhalit záhady kolem toho samého a tento článek vrhá světlo na naše chápání jeho role a důsledků pro člověk zdraví a nemoci.
Od doby, kdy Člověk Genome Projekt (HGP) byl dokončen v dubnu 20031, to bylo si myslel, že tím, že zná celou sekvenci člověk genom, který se skládá ze 3 miliard párů bází neboli „páru písmen“, genom bude otevřenou knihou, pomocí které by výzkumníci byli schopni přesně ukázat, jak složitý organismus jako a člověk být díla, která nakonec povedou k nalezení našich predispozic k různým druhům nemocí, posílí naše pochopení toho, proč nemoci vznikají, a také na ně nalezneme lék. Situace se však stala velmi zmatenou, když vědci dokázali dešifrovat pouze její část (pouze ~1-2%), což vytváří funkční proteiny, které rozhodují o naší fenotypové existenci. Úloha 1-2 % DNA při tvorbě funkčních proteinů se řídí ústředním dogmatem molekulární biologie, které říká, že DNA je nejprve zkopírována za účelem vytvoření RNA, zejména mRNA, procesem zvaným transkripce, po kterém následuje produkce proteinu mRNA translací. Řečeno jazykem molekulárního biologa, toto 1-2% z člověk genom kódy pro funkční proteiny. Zbývajících 98–99 % je označováno jako „nevyžádaná DNA“ nebo „temná“. záležitostkterý neprodukuje žádné z výše uvedených funkčních proteinů a je přepravován jako ‚zavazadlo‘ pokaždé, když člověk se rodí bytí. Abychom pochopili roli zbývajících 98-99% genom, projekt ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 byla zahájena v září 2003 společností National Člověk Genome Výzkumný ústav (NHGRI).
Zjištění projektu ENCODE odhalila, že většina temnoty záležitost'' se skládá z nekódujících sekvencí DNA, které fungují jako základní regulační prvky zapínáním a vypínáním genů v různých typech buněk a v různých časech. Prostorové a časové působení těchto regulačních sekvencí není stále zcela jasné, protože některé z nich (regulační prvky) jsou umístěny velmi daleko od genu, na který působí, zatímco v jiných případech mohou být blízko u sebe.
Složení některých regionů člověk genom bylo známo ještě před uvedením na trh Člověk Genome Projekt v tom ~8% z člověk genom pochází z virového genomy vložené do naší DNA jako člověk endogenní retroviry (HERV)3. Tyto HERV byly zapojeny do poskytování přirozené imunity vůči lidé působením jako regulační prvky pro geny, které řídí imunitní funkce. Funkční význam těchto 8 % byl potvrzen zjištěními projektu ENCODE, které naznačovaly, že většina „temných“ záležitost funguje jako regulační prvek.
Kromě zjištění projektu ENCODE je k dispozici obrovské množství výzkumných údajů z posledních dvou desetiletí, které naznačují věrohodnou regulační a vývojovou roli pro „temné“. záležitost'. Použitím Genome-široké asociační studie (GWAS), bylo zjištěno, že většina nekódujících oblastí DNA je spojena s běžnými nemocemi a rysy4 a variace v těchto oblastech fungují tak, že regulují nástup a závažnost velkého počtu komplexních onemocnění, jako je rakovina, srdeční choroby, mozkové poruchy, obezita a mnoho dalších5,6. Studie GWAS také odhalily, že většina těchto nekódujících sekvencí DNA v genomu je přepsána (přeměněna na RNA z DNA, ale netranslatována) na nekódující RNA a narušení jejich regulace vede k různým chorobným účinkům.7. To naznačuje schopnost nekódujících RNA hrát regulační roli ve vývoji onemocnění8.
Dále část temné hmoty zůstává jako nekódující DNA a funguje regulačním způsobem jako zesilovače. Jak slovo napovídá, tyto zesilovače fungují tak, že zesilují (zvyšují) expresi určitých proteinů v buňce. To bylo prokázáno v nedávné studii, kde zesilující účinky nekódující oblasti DNA činí pacienty náchylnými ke komplexním autoimunitním a alergickým onemocněním, jako je zánětlivé onemocnění střev.9,10což vede k identifikaci nového potenciálního terapeutického cíle pro léčbu zánětlivých onemocnění. Zesilovače v „temné hmotě“ byly také zapojeny do vývoje mozku, kde studie na myších ukázaly, že odstranění těchto oblastí vede k abnormalitám ve vývoji mozku.11,12. Tyto studie nám mohou pomoci lépe porozumět komplexním neurologickým onemocněním, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Bylo také prokázáno, že „temná hmota“ hraje roli ve vývoji rakoviny krve13 jako je chronická myelocytární leukémie (CML) a chronická lymfocytární leukémie (CLL).
„Temná hmota“ tedy představuje důležitou součást člověk genom než bylo dříve realizováno a má přímý vliv člověk zdraví tím, že hraje regulační roli ve vývoji a nástupu člověk onemocnění, jak je popsáno výše.
Znamená to, že celá „temná hmota“ je buď přepsána do nekódujících RNA, nebo hraje roli zesilovače jako nekódující DNA tím, že působí jako regulační prvky spojené s predispozicí, nástupem a variacemi různých nemocí, které způsobují lidé? Dosud provedené studie ukazují silnou převahu stejného a další výzkumy v nadcházejících letech nám pomohou přesně vymezit funkci celé „temné hmoty“, což povede k identifikaci nových cílů v naději na nalezení léku na vysilující nemoci, které postihují lidskou rasu.
***
Reference:
1. „Dokončení projektu lidského genomu: Často kladené otázky“. Národní člověk Genome Výzkumný ústav (NHGRI). Dostupné online na https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Zpřístupněno 17. května 2020.
2. Smith D., 2017. Tajemných 98 %: Vědci se snaží posvítit na „temný genom“. Dostupné online na https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Zpřístupněno dne 17. května 2020.
3. Soni R., 2020. Lidé a viry: Stručná historie jejich složitého vztahu a důsledků pro COVID-19. Scientific European Posted 08 May 2020. Dostupné online na https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Zpřístupněno dne 18. května 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, a kol. Systematická lokalizace běžných variací v regulační DNA souvisejících s onemocněním. Věda. 2012. září 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog publikovaných genomových asociačních studií. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potenciální etiologické a funkční důsledky celogenomových asociačních lokusů pro lidská onemocnění a rysy. Proč Natl Acad Sci USA A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vjatkin Y a Kapranov P. RNA temné hmoty osvětluje hádanku celogenomových asociačních studií. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Odhalení role genomové „temné hmoty“ v lidských onemocněních. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Odhalení toho, jak oblasti „temné hmoty“ genomu ovlivňují zánětlivá onemocnění. Publikováno 13. května 2020. Dostupné online na https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Zpřístupněno dne 14. května 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Distální enhancer v rizikovém lokusu 11q13.5 podporuje potlačení kolitidy buňkami Treg. Příroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE a kol. 2018. Pro normální vývoj jsou nutné ultra konzervované zesilovače. Buňka 172, vydání 3, P491-499.E15, 25. ledna 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA „temné hmoty“ ovlivňuje vývoj mozku DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Na temné hmotě záleží: Rozlišení subtilní rakoviny krve pomocí nejtemnějšího DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
