RNA ligázy hrají důležitou roli při opravě RNA, čímž udržují integritu RNA. Jakákoli porucha při opravě RNA lidé Zdá se, že souvisí s nemocemi, jako je neurodegenerace a rakovina. Objev románu člověk protein (C12orf29 na chromozomu 12) jako RNA ligáza má proto význam při vývoji nových způsobů léčby takových onemocnění. Výzkumníci navrhli toto pojmenovat protein jako Homo sapiens RNA ligáza (HsRnl).
Ligáza je an enzym který katalyzuje spojení nebo ligaci dvou molekul nukleové kyseliny typicky hydrolýzou. Například DNA ligáza usnadňuje spojování DNA řetězce katalyzováním tvorby fosfodiesterové vazby, čímž hrají klíčovou roli při zachování integrity genomu během procesu replikace, rekombinace a opravy DNA po celou dobu života organismu. Podobně, RNA ligáza katalyzuje tvorbu fosfodiesterových vazeb mezi 3′-OH a 5′-P skupinami RNA molekul. Hraje tedy klíčovou roli RNA oprava a udržení buněčné kondice.
Projekt objev C12orf29 se stalo při identifikaci AMPylovaného (adenosin monofosforylovaný) Proteinů prostřednictvím chemické proteomiky1. AMPylace zahrnuje kovalentní připojení AMP k protein postranní řetězce prostřednictvím fosfodiesterových vazeb, ve kterých ATP působí jako ko-substrát. The protein má velikost 37 kDa a skládá se z 325 aminokyselin. Překvapivě je vysoce konzervovaný ve vyšších eukaryoty ale chybí v nižší eukaryoty jako jsou kvasnice. Funkční analýza ukázala, že má 5'-3' RNA ligázová aktivita. Mutační analýza odhalila, že změny v určitých zbytcích odkazujících na mutace D59N, R77L, E123D a K263N byly nalezeny u pacientů trpících spinocelulárním karcinomem jícnu, glioblastomem, chronickou lymfocytární leukémií a serózním cystadenokarcinomem vaječníků. Všechny výše uvedené 3 mutace kromě E123D vedou k poškození RNA ligace.
Knock out z C12orf29 v HEK293 (člověk buňky embryonální ledviny) vede ke zranitelnosti buněk vůči reaktivním formám kyslíku, což naznačuje, že tomu tak je protein hraje důležitou roli při opravě poškozených RNA způsobené tvorbou reaktivních forem kyslíku1. Identifikace tohoto románu protein, pojmenovaný HsRnl (Homo sapiens RNA ligáza), má několik důsledků ve vývoji nových terapeutik jako poškození RNA opravit v lidé je spojena s nástupem několika onemocnění, jako je neurodegenerace a zrušitr2, 3.
***
Reference:
- Yuan Y. a kol 2022. A člověk RNA ligáza, která působí prostřednictvím auto- a RNA-AMPylace. předtisk bioRxiv. Zveřejněno 19. srpna 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. Poškození RNA v biologických konfliktech a rozmanitost reakcí RNA opravné systémy. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Jak se buňky vyrovnají RNA poškození a jeho následky? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
