Molnupiravir: Hra měnící perorální pilulku pro léčbu COVID-19

molnupiravir, nukleosidový analog cytidinu, lék, který prokázal vynikající orální biologickou dostupnost a slibné výsledky ve fázi 1 a fáze 2 studií, by se mohl ukázat jako kouzelná kulka působící jako antivirový prostředek proti SARS-CoV2 u lidí. Hlavní výhody molnupiraviru ve srovnání se stávajícími injekčními antivirotiky jsou, že jej lze užívat perorálně a v preklinických studiích na fretkách se ukázalo, že eliminuje virus SARS-CoV2 za 24 hodin..

Pandemie COVID-19 se po celém světě ukazuje jako klamná a nepředvídatelná. Zatímco země jako Spojené království pomalu znovu otevírají a uvolňují blokování s ohledem na výrazně nižší výskyt, sousední Francie čelí třetí vlně a země jako Indie v současnosti čelí nejhorší fázi pandemie navzdory všem přípravám a budování kapacit v minulosti. jeden rok. Ačkoli bylo proti COVID-19 vyzkoušeno několik terapeutických intervencí, jako je použití dexamethasonu a použití antivirových léků, jako je favipravir a remdesivir, k boji proti této nemoci, stále se pátrá po účinné léčbě s 239 vyvíjenými antivirovými sloučeninami. zaměřené na různé fáze životního cyklu viru¹. Kromě toho se testují další způsoby, jak zabránit vstupu viru do buněk zásahem do jeho vazby na hostitelskou buňku. To se děje buď vývojem proteinů, které se vážou na virové spike proteiny, čímž se zabrání jeho interakci s virem ACE 2 receptor na hostitelské buňce nebo vyvíjející se návnady receptoru ACE2, které se vážou na spike protein viru a inhibují jeho vstup do hostitele.  

Několik dalších léků bylo navrženo tak, aby cílily na virové proteiny, které se tvoří, jakmile virus vstoupí do hostitelské buňky, převezme buněčnou mašinérii a začne vyrábět své vlastní proteiny, aby je dále použil pro replikaci genomu a případně vytvořil více virových částic. Z několika proteinů je klíčovým proteinovým cílem RNA-dependentní RNA polymerye (RdRp), který kopíruje RNA. Vědci použili několik nukleosidových a nukleotidových analogů, aby oklamali RdRp, aby je začlenil do virové RNA, která nakonec zablokuje RdRp a zastaví replikaci viru. Bylo použito několik takových analogů, jako je favipiravir a triazavirin, oba původně navrženy pro boj s chřipkovými viry; ribavirin, používaný pro respirační syncyciální virus a hepatitidu C; galidesivir, pro blokování replikace virů Ebola, Zika a žluté zimnice; a remdesivir, původně používaný proti viru Ebola. 

I když očkování poskytuje určitou naději v podobě zmírnění závažnosti onemocnění po prodělané infekci, stále nezabrání šíření infekce. Lidé mohou stále dostat infekci i po účinné imunizaci, což je dostatečný důvod k rychlému hledání antivirových látek.¹, a to jak širokospektrální, tak specifické (stejně jako my máme arzenál antibiotik proti bakteriím). Nedávnou zmínkou je lék s názvem Molnupiravir, nukleosidový analog cytidinu, který lze užívat perorálně a bylo prokázáno, že bojuje proti infekci koronavirem. Denison a kolegové uvedli, že molnupiravir snížil replikaci mnoha koronavirů, včetně SARS-CoV-2, u myší². Bylo prokázáno, že snižuje replikaci viru 100,000 XNUMXkrát u myší upravených tak, aby měly lidskou plicní tkáň³. V případě fretek molnupiravir nejen snížil příznaky, ale také vedl k nulovému přenosu viru během 24 hodin⁴. Autoři této studie tvrdí, že jde o první ukázku orálně dostupného léku, který rychle blokuje přenos SARS-CoV-2. Obzvláště důležité bylo, že léčba molnupiravirem zabránila přenosu viru na neléčené přímé kontakty navzdory dlouhodobé přímé blízkosti zdroje a kontaktních zvířat. Tento úplný blok může pomoci zabránit úspěšnému šíření viru SARS-CoV-2 virus. V dalších předklinických studiích u křečků prokázal molnupiravir v kombinaci s favipiravirem kombinovanou účinnost při snižování virové zátěže spíše než při léčbě samotným molnupiravirem a favipiravirem⁵.  

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, First-in-Human studie navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky molnupiraviru po perorálním podání zdravým dobrovolníkům u celkem 130 subjektů ukazuje, že molnupiravir byl dobře snášen bez signifikantních nežádoucí příhody^6,7. Na základě těchto zjištění byla provedena studie fáze 2 u 202 nehospitalizovaných pacientů a prokázala rychlejší pokles infekčního viru u jedinců s časným Covid 19 léčených molnupiravirem. Tyto výsledky jsou slibné a pokud budou podpořeny dalšími studiemi fáze 2/3⁸ které probíhají a studie fáze 3, které byly zahájeny, by mohly mít důležité důsledky v léčbě a prevenci přenosu viru SARS-CoV-2, který se nadále šíří a vyvíjí ve většině zemí po celém světě. Pokud molnupiravir vykazuje slibné výsledky ve výše zmíněných zkouškách, vyžadovalo by to velké množství a účinné výrobní metody pro jeho produkci ve velkých množstvích. Nedávné studie Jamisona a kolegů popsaly enzymatický dvoustupňový proces bez chromatografie při výrobě molnupiraviru z cytidinu, první krok zahrnuje enzymatickou acylaci následovanou transaminací za vzniku konečného lékového produktu.⁹. To bude zvláště užitečné při rozšiřování drogového produktu pro komerční použití pro vývoj nákladově efektivního procesu, který umožní dostupnost léků za dostupnou cenu pro postižené země, zejména pro rozvojové a zaostalé země. 

***

Reference  

1. Service R., 2021. Povolání do zbraně. Science.  12. března 2021: Sv. 371, vydání 6534, s. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL a kol. Perorálně biologicky dostupné širokospektrální antivirotikum inhibuje SARS-CoV-2 v kulturách lidských epiteliálních buněk dýchacích cest a mnohočetné koronaviry u myší. Science Translational Lék. 29 Duben 2020: Sv. 12, vydání 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Infekci SARS-CoV-2 účinně léčí a předchází jí EIDD-2801. Příroda 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeuticky podávaný ribonukleosidový analog MK-4482/EIDD-2801 blokuje přenos SARS-CoV-2 u fretek. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Kombinovaná léčba Molnupiravirem a Favipiravirem vede k výraznému zesílení účinnosti v modelu infekce křečků SARS-CoV2 prostřednictvím zvýšené frekvence mutací ve virovém genomu. Předtisk. BioRxiv. Zveřejněno 01. března 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. malíř W., Holman W., et al 2021. Lidská bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika molnupiraviru, nového širokospektrálního perorálního antivirového činidla s aktivitou proti SARS-CoV-2. Antimikrobiální látky a chemoterapie. Publikováno online 19. dubna 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, první studie u člověka navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky EIDD-2801 po perorálním podání zdravým dobrovolníkům. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04392219. Dostupné online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Zpřístupněno 20. dubna 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Fáze 2/3, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky MK-4482 u nehospitalizovaných dospělých s COVID-19. Sponzor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04575597. Dostupné online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Přístup k 05. květnu 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Pokrok směrem k rozsáhlé syntéze molnupiraviru (MK-4482, EIDD-2801) z Cytidinu. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Datum publikace: 8. dubna 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***