MM3122: Hlavní kandidát na nový antivirový lék proti COVID-19

TMPRSS2 je důležitým lékovým cílem pro vývoj antivirových léků proti COVID-19. MM3122 je hlavní kandidát, který prokázal slibné výsledky in vitro a na zvířecích modelech.  

Hunt se chystá objevit román protivirový drogy against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. Doména vázající receptor (RBD) v SARS-CoV-2 viry se navážou na receptor ACE2 a protein TMPRSS2 pomáhá štěpit spike (S) protein viru, čímž iniciuje vstup viru a také pomáhá uniknout z imunitního systému². Tento přehledový článek se zaměří na roli a expresi TMPRSS2 v lidské populaci a na to, proč se představuje jako atraktivní terapeutický cíl pro vývoj inhibitorů a vývoj MM3122³, novela droga that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 patří do rodiny serinových proteáz a je odpovědná za několik patologických a fyziologických procesů, které probíhají v lidském těle. TMPRSS2 štěpí a aktivuje Spike protein SARS-CoV-2 během membránové fúze, čímž zvyšuje vstup viru do hostitelských buněk. Studie spojily genetické rozdíly, rozdíly mezi pohlavími a vzorce exprese TMPRSS2 s náchylností a závažností Covid 19 choroba. Ukázalo se, že aktivita TMPRSS2 byla vyšší u italské populace než u východoasijských a evropských protějšků, což vedlo k vyššímu stupni úmrtnosti a závažnosti onemocnění COVID-19 v Itálii.⁴. Kromě toho se exprese TMPRSS2 zvyšuje s věkem, což činí starší lidi zranitelnějšími vůči COVID-19⁵. Další studie ukázala, že vyšší hladiny testosteronu jsou spojeny se zvýšenou expresí TMPRSS2¹, čímž je mužská populace zranitelnější vůči COVID-19 na rozdíl od žen ve starší věkové skupině. Vyšší exprese TMPRSS2 se podílí na rozvoji rakoviny prostaty u mužů⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based droga design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (polovina maximální inhibiční koncentrace) 340 pM (pikomolární) proti rekombinantně exprimovanému proteinu TMPRSS2 a EC₅₀ 74 nM při inhibici cytopatických účinků vyvolaných virem SARS-CoV-2 v buňkách Calu-3³. Na základě studií na myších vykazuje MM3122 vynikající metabolickou stabilitu a bezpečnost a má poločas rozpadu 8.6 h v plazmě a 7.5 h v plicní tkáni. Tyto vlastnosti spolu s jeho účinností in vitro činí MM3122 vhodným kandidátem pro další použití in vivo hodnocení, což vedlo ke slibnému léku pro léčbu COVID-19. 

***

Reference:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetická vnímavost COVID-19: systematický přehled současných důkazů. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mechanismy vstupu SARS-CoV-2 do buněk. Proceedings of the National Academy of Sciences květen 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Nová třída inhibitorů TMPRSS2 účinně blokuje vstup virů SARS-CoV-2 a MERS-CoV a chrání lidské epiteliální plicní buňky. PNAS 26. října 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Role genetických variant a genové exprese v náchylnosti a závažnosti COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Věkové a genderové rozdíly v expresi ACE2 a TMPRSS2 v buňkách ústního epitelu. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Přehled exprese, patologických rolí a inhibice TMPRSS2, serinové proteázy zodpovědné za aktivaci Spike Protein Activation SARS-CoV-2“, Scientifica, sv. . 2021, ID článku 2706789, 9 stran, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***