Vědci úspěšně léčili dědičnou ztrátu sluchu u myší pomocí malé molekuly léku, což vede k nadějím na nové ošetření pro hluchotu
Ztráta sluchu popř hluchota je způsobena genetickou dědičností u více než 50 procent lidí. Jde o nejčastější vrozenou vadu, kterou mohou nenarozené děti. Za to jsou zodpovědné dědičné genetické podmínky kongenitální ztráta sluchu a přispívají k více než 50 % případů hluchoty u novorozenců a kojenců. Taková ztráta sluchu postihuje členy v rodině, protože člověk může zdědit mutaci gen nebo geny nebo nežádoucí gen způsobující tuto ztrátu. Dědičná nedoslýchavost přítomná při narození provází i další zdraví problémy, jako je problém se zrakem a rovnováhou v nejméně 30 procentech případů. I když potomek nevykazuje poruchu sluchu, může zdědit genovou mutaci. To znamená, že osoba je přenašečem. Přenašeč nežádoucí genové mutace ji může předat budoucím potomkům, u kterých pak může dojít ke ztrátě sluchu. Tato hluchota je z velké části nevyléčitelná.
Ve studii publikované v Buňka, vědci z University of Iowa a National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, poprvé objevili lék s malou molekulou, který dokáže zachovat sluch u myší trpících dědičnou progresivní lidskou hluchotou. Výzkumníkům se podařilo částečně obnovit sluch na menších zvukových frekvencích a také zachránit několik „smyslových vláskových buněk“ ve vnitřním uchu. Tato studie nejen vrhla světlo na přesný molekulární mechanismus, který podtrhuje tento konkrétní typ genetické hluchoty (nazývaný DFNA27), ale navrhuje i potenciální lékovou léčbu.
Studie začala, když se vědci před deseti lety pokusili analyzovat genetický základ této dědičné formy hluchoty. Zkoumali genetickou informaci členů rodiny (označované jako LMG2). Hluchota byla v této rodině dominantní, tj. nesli dominantní gen pro hluchotu a jakýkoli potomek potřeboval pouze zdědit jedinou repliku vadného genu od matky nebo otce, aby měl tento typ hluchoty. Ve svém výzkumu trvajícím téměř deset let vědci lokalizovali mutaci, která způsobila hluchotu, do „regionu“ zvaného DFNA27. Tato oblast zahrnovala asi tucet genů, které by při změně mohly vést ke ztrátě sluchu, a proto přesné umístění mutace stále nebylo vyznačeno. Pozdější soubor studií pomohl poukázat na myší Restgene (RE1 Silencing Transscription Factor) a výzkumníci zjistili, že gen Rest u myší je regulován neobvyklým procesem ve smyslových buňkách ucha a to je extrémně důležité pro sluchovou funkci savce. Výzkumníci poté začali zkoumat oblast DFNA27, protože bylo vidět, že lidský gen Rest se nachází pouze v této oblasti. Jakmile bylo umístění a funkce Restgene lépe pochopeno, byla provedena další analýza, aby se zjistilo, co by mohlo modulovat tento gen a pomoci zlepšit hluchotu.
Restgene byl poté zpracován tak, aby vytvořil model pro hluchotu, na kterém bylo možné provádět experimenty. Bylo vidět, že smyslové vláskové buňky byly zničeny ve vnitřním uchu myší, takže byly hluché. Podobné mutace byly nalezeny také v rodině LMG2. Když byla manipulace obrácena, REST protein se vypnul a mnoho genů bylo zapnuto, což vedlo k oživení smyslových vláskových buněk a pomohlo myším lépe naslouchat. Proto je klíčový protein REST kódovaný genem Rest. Tento protein normálně potlačuje geny metodou zvanou „deacetylace histonů“. Výzkumníci použili malou molekulu léku, která by mohla „fungovat jako spínač“ a mohla by blokovat tento proces deacetylace histonů a tím vypnout protein REST. Vypnutí genu Rest pak umožnilo vytvoření nových vláskových buněk, které nakonec částečně obnovily sluch u myší.
Jedná se o důležitou a relevantní studii při analýze vnitřních mechanismů, které definují dědičný typ hluchoty. Ačkoli tato studie byla provedena na myších, zde odhalené strategie by mohly být využity člověk testování. Je to dobrý výchozí bod pro provedení dalších studií, ve kterých jsou založeny na malých molekulách drogy může být prokázáno, že je účinný při léčbě hluchoty DFNA27. Tato studie by mohla být potenciálně rozšířena i na další typy progresivní ztráty sluchu způsobené dědičností geny. Genetická vedení poskytují více informací k odhalení nových cest pro navrhování potenciální léčby ztráty sluchu u lidí. Také více malých molekul by v budoucnu mohlo být použito k léčbě dědičné hluchoty.
***
Zdroje)
Nakano Y et al 2018. Defekty v alternativní regulaci REST závislé na sestřihu způsobují hluchotu. Buňka.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
