Mohly by Molnupiravir společnosti Merck a Paxlovid od společnosti Pfizer, dva nové antivirové léky proti COVID-19, uspíšit konec pandemie?

Molnupiravir, první orální podání na světě droga (schváleno MHRA, UK) proti COVID-19 spolu s nadcházejícími léky, jako je Paxlovid, a neustálé úsilí o očkování vyvolaly naděje, že pandemie COVID-19 může brzy skončit a život se vrátí do normálu. molnupiravir (Lagevrio) je širokospektrální lék účinný proti řadě koronavirů včetně VOC (varianty zájmu) díky svému mechanismu účinku. Hlavní výhodou těchto perorálních léků je, že snižují náklady na intenzivní hospitalizační péči (protože mohou být užívány perorálně v nehospitalizačních zařízeních), čímž snižují zátěž systému zdravotní péče a zdrojů, zastavují klinickou progresi onemocnění do závažnosti, pokud užívané včas (do pěti dnů od začátku onemocnění) a zabraňují úmrtím a jsou účinné proti široké škále koronavirů, včetně VOC. 

Pandemie COVID-19 si od března 5 vyžádala více než 2020 milionů životů s více než 252 miliony případů po celém světě a způsobila bezprecedentní finanční a ekonomickou zátěž.  

Zavedení nouzového povolení vakcín ve spojení se supermasivním očkováním výrazně snížilo úmrtnost na přibližně 10 % toho, co bylo pozorováno během období před očkováním. Zdá se však, že pandemie není zdaleka u konce, jak je zřejmé z údajů uvedených v tabulce I.  

Tabulka I. Aktuální stav úmrtnosti vs počet nových případů COVID-19 ve srovnání s očkovanou populací 

Ve skutečnosti se v současnosti zdá, že několik zemí prochází třetí vlnou. Počet případů COVID-19 v celé Evropě začal dosahovat rekordních úrovní, díky čemuž se region stal epicentrem pandemie. V posledních několika týdnech zaznamenala Evropa a Střední Asie 6% a 12% nárůst počtu případů COVID-19. Za poslední měsíc region čelil více než 55% nárůstu nových případů COVID-19, což představuje 59 % všech případů na celém světě a 48 % hlášených úmrtí.¹ Situace v zemích střední a východní Evropy, jako je Rumunsko, Bulharsko, Ukrajina atd., je dále komplikovaná kvůli nízkému očkování ve srovnání se západní Evropou.  

Situace v USA není zdaleka uspokojivá. V Číně se v médiích objevují zprávy o oplocení Pekingu jako preventivní opatření proti propuknutí v několika provinciích v zemi. Bez ohledu na dosaženou úroveň proočkovanosti, pokud tyto současné trendy naznačují, nezdá se, že by existovala záruka, že zbytek světa nezažije situaci podobnou té, kterou v současnosti vidíme v Evropě a Střední Asii, v blízké dohledné době. 

S tímto pozadím nabývá nedávná oznámení o povzbudivých výsledcích klinických studií pro dvě nové antivirové pilulky (Merck's Molnupiravir a Pfizer's Paxlovid) proti COVID-19 a následné rychlé schválení Molnupiraviru ve Spojeném království na významu jako nová perorálně dostupná druhá linie. ochrany (po očkování) u nedávno diagnostikovaných případů proti progresi symptomů onemocnění, čímž se zabrání nutnosti hospitalizace nebo dokonce smrti.  

Současné přístupy k řešení pandemie  

Koronaviry vykazují pozoruhodně vysokou míru chyb během replikace (kvůli nedostatku korekturní nukleázové aktivity jejich polymeráz), které zůstávají neopravené a hromadí se, aby působily jako zdroj variací. Čím více přenosu, tím více chyb replikace a více hromadících se mutací v genomu, což vede k vývoji nových variant. Sociální omezení k omezení přenosu jsou proto důležitá pro prevenci nových případů i pro prevenci evoluce nových variant. Zdaleka se očkování ukázalo jako velmi slibné v prevenci symptomů onemocnění a progrese do závažnosti, která vyžaduje hospitalizaci. V zemích s vysokou proočkovaností, např. ve Spojeném království, je úmrtnost nižší asi na 10 % toho, co bylo pozorováno během dřívějších vln. Přesto mnoho lidí vyžaduje hospitalizaci.  

Pro mírné až těžké případy byly vyzkoušeny různé přístupy. Středně těžké případy vyžadují kyslíkovou podporu, zatímco těžké případy vyžadují intubaci s intenzivní péčí. Bylo zjištěno, že dexamethason je nákladově nejefektivnější v těžkých případech hospitalizace. Zdá se, že antivirotikum remdesivir je účinné, ale nákladné, a proto je nepravděpodobné, že bude nákladově efektivní léčbou COVID-19.².  

Tabulka II. Klasifikace léků COVID-19 na základě mechanismu účinku

Antivirotika na COVID-19 spadají do tří skupin (viz bod č. 1 v tabulce II výše). První skupinu tvoří léky jako Umifenovir (v současnosti používaný k léčbě chřipky v Rusku a Číně) inhibující vstup viru do lidských buněk, zatímco druhou skupinu tvoří inhibitory virové RNA jako Remdesivir, Favipiravir a Molnupiravir, které působí jako kompetitivní nukleosidový analog. způsobit mnohočetné non-sense mutace (RNA mutageneze), čímž naruší replikaci viru. Třetí skupinou jsou inhibitory virových proteáz, jako je lopinavir/ritonavir, PF-07321332 a PF-07304814, které blokují enzym virové proteázy, čímž znemožňují virům vytvářet nové viry, čímž snižují virovou zátěž.  

Navzdory několika předchozím epizodám epidemií chřipky a dvěma nedávným propuknutím koronaviru (propuknutí v roce 2003 v Číně připisované epidemii SARS-CoV a MERS v roce 2012) spatřilo světlo světa pouze jedno antivirotikum (Remdesivir) a mohlo být pomoci v současné pandemii, i když byl původně vyvinut k léčbě hepatitidy C a eboly. Remdesivir byl užitečný při léčbě pacientů s COVID-19 se závažnými příznaky v nemocničním prostředí, ale je vysoce nákladný, a proto nepředstavuje cenově dostupnou a nákladově efektivní léčbu. 

Nejpotřebnější jsou léky, které by mohly zastavit klinickou progresi nových případů COVID-19 z žádných příznaků na mírné až středně těžké nebo těžké, čímž by se minimalizovala potřeba hospitalizace a zabránilo se úmrtím souvisejícím s COVID.  

Molnupiravir a PF-07321332, dvě antivirotika, jsou slibné při zastavení klinické progrese asymptomatických nebo mírných případů  

Koronaviry používají RNA-dependentní RNA polymerázu (RdRp) pro replikaci a transkripci svého RNA genomu, díky čemuž je RdRp důležitým cílem pro antivirová léčiva proti koronavirům.⁴.  

Molnupiravir, inhibitor virové RNA polymerázy, kompetitivní nukleosidový analog ve virové RNA dependentní RNA polymeráze, způsobující mnohočetné nesmyslné mutace, indukuje mutagenezi RNA. Zvyšuje frekvenci mutací virové RNA a zhoršuje replikaci SARS-CoV-2. Inhibuje replikaci viru mechanismem známým jako „letální mutageneze“. Molnupiravir narušuje věrnost replikace genomu SARS-CoV-2 a zabraňuje šíření viru tím, že podporuje akumulaci chyb v procesu označovaném jako „chybová katastrofa“ ^4,5.  

Molnupiravir, vyvinutý Ridgeback therapeutics a MSD (Merck) jako obchodní název Lagevrio, je proléčivo ß-D-N4-hydroxycytidinu a bylo prokázáno, že snižuje replikaci viru 100,000 XNUMXkrát u myší upravených tak, aby měly lidskou plicní tkáň.⁶. V případě fretek molnupiravir nejen snížil příznaky, ale také vedl k nulovému přenosu viru během 24 hodin⁶. Molnupiravir byl dobře snášen bez významných nežádoucích účinků v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii First-in-Human navržené tak, aby vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku léku po perorálním podání zdravým dobrovolníkům celkem ze 130 subjektů^7,8. Ve fázi 2/3 klinických studií bylo zjištěno, že přípravek Lagevrio je účinný při snižování rizika hospitalizace nebo úmrtí u rizikových nehospitalizovaných dospělých s mírným až středně závažným onemocněním COVID-19 o 50 %⁹. Lagevrio je tak první schválený antivirový lék na světě, který lze užívat spíše perorálně než intravenózně. To je důležité, protože jej lze podávat mimo nemocnice, než COVID-19 pokročí do závažného stadia. Měl by být podán co nejdříve po pozitivním testu na COVID-19 a do pěti dnů od nástupu příznaků. Nelze ji však považovat za náhradu očkování, a proto by měla vakcinační snaha pokračovat. 

Paxlovid (PF-07321332) na druhé straně působí prostřednictvím inhibice virové proteázy SARS-CoV-2-3CL proteázy, enzymu, který koronavirus potřebuje replikovat. Používá se buď samostatně, nebo v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru.  

Ritonavir je inhibitor HIV proteázy, běžně se podává s jinými inhibitory proteázy jako součást vysoce aktivní antiretrovirové terapie HIV, protože inhibuje jaterní metabolismus partnerského léku.  

Na základě prozatímní analýzy fáze 2/3 EPIC-HR (hodnocení inhibice proteázy u COVID-19 u vysoce rizikových pacientů)¹⁰ randomizovaná, dvojitě zaslepená studie u nehospitalizovaných dospělých pacientů s COVID-19, kteří jsou vystaveni vysokému riziku progrese do závažného onemocnění, Paxlovid prokázal 89% snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí související s COVID-19 ve srovnání s placebem u pacientů léčit do tří dnů od nástupu příznaků. Nežádoucí účinky spojené s Paxlovidem byly srovnatelné s těmi u placeba a velmi mírné intenzity. 

Další výhodou Paxlovidu je, že prokázal silnou antivirovou aktivitu in vitro proti cirkulujícím variantám obav (VOC), stejně jako dalším známým koronavirům. Paxlovid má tedy potenciál být použit jako terapeutikum pro různé typy koronavirových infekcí.  

Nebude to dlouho trvat a uvidíme schválení Paxlovidu i jako terapeutického prostředku v boji proti COVID-19. 

Zatímco Molnupiravir je nukleosidový analog, který interferuje s replikací virové RNA, Paxlovid je inhibitor 3CL proteázy, enzymu potřebného pro replikaci koronaviru. 

Hlavní otázky vznesené u obou těchto perorálních antivirotik se budou točit kolem jejich účinnosti, bezpečnosti, zda budou či nebudou fungovat proti stávajícím a připravovaným variantám, vývoje rezistence vůči těmto lékům a jejich dostupnosti pro chudší země.¹¹. Zatímco Molnupiravir i Paxlovid si vedou dobře v odpovědích na první tři otázky, bude důležité analyzovat lidi, kteří nereagují na žádný z léků, aby se vyloučila virová rezistence, a také sledovat lidi se slabým imunitním systémem a ty jim jsou podávány. léky na léčbu COVID-19. Kromě virové rezistence bude dostupnost těchto léků pro země třetího světa představovat velkou hrozbu pro omezení pandemie, protože tyto země si možná nebudou moci dovolit totéž, např. léčba Molnupiravirem stojí 700 USD na pacienta, zatímco léčba Paxlovidem zůstává být viděn, ale může být ve stejném parku. Další výzvou by mohlo být, že bohatší a zámožné země mohou začít hromadit dávky pro své vlastní obyvatelstvo, což znesnadní přístup všem. I když člověk zpřístupní lék (molnupiravir) chudším zemím, nemusí mít diagnostickou kapacitu pro léčbu pacientů molnupiravirem v raném stádiu jejich onemocnění, kdy by léčba mohla být nejúčinnější.¹². 

Zdá se však, že tato dvě nová antivirová léčiva mají obrovský potenciál v léčbě COVID-19 a mohou pomoci brzy urychlit konec pandemie, takže COVID-19 zůstane endemickým onemocněním s menšími účinky. 

***

Reference:  

1. WHO Europe 2021. Prohlášení – Aktualizace o COVID-19: Evropa a střední Asie opět v epicentru pandemie. Publikováno 4. listopadu 2021. Dostupné online zde  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE a kol. Léčba středně těžkého až těžkého respiračního onemocnění COVID-19: analýza užitné hodnoty. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirová léčba COVID-19: Aktualizace. Turk J Med Sci. 2021. srpna 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mechanismus mutageneze SARS-CoV-2 indukované molnupiravirem. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Zveřejněno: 11. srpna 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kódování pro katastrofu. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Zveřejněno: 13. září 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Hra měnící perorální pilulku pro léčbu COVID-19. Vědecký Evropan. Publikováno 5. května 2021. Dostupné online na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Lidská bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika molnupiraviru, nového širokospektrálního perorálního antivirového činidla s aktivitou proti SARS-CoV-2. Antimikrobiální látky a chemoterapie. Publikováno online 19. dubna 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, první studie u člověka navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky EIDD-2801 po perorálním podání zdravým dobrovolníkům. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04392219. Dostupné online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Zpřístupněno 20. dubna 2021. 

9. UK Govt 2021. Tisková zpráva – První perorální antivirotikum pro COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), schválené MHRA. Publikováno 4. listopadu 2021. Dostupné online na https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Novinky – Nový kandidát na perorální antivirovou léčbu COVID-19 společnosti Pfizer snížil riziko hospitalizace nebo úmrtí o 89 % v prozatímní analýze studie EPIC-HR fáze 2/3. Publikováno 05. listopadu 2021. Dostupné online zde 

11. Ledford H., 2021. Antivirové pilulky COVID: co vědci stále chtějí vědět. Nature News Explainer. Publikováno 10. listopadu 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Jak se antivirová pilulka molnupiravir prosadila v honbě za drogami COVID. Zprávy o přírodě. Publikováno 08. října 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***