TMPRSS2 je důležitým lékovým cílem pro vývoj antivirových léků proti COVID-19. MM3122 je hlavní kandidát, který prokázal slibné výsledky in vitro a na zvířecích modelech.
Hunt se chystá objevit román protivirový drogy proti COVID-19, nemoci, která v posledních 2 letech způsobila zmatek a srazila ekonomiky několika zemí světa. Receptor ACE2 a transmembránové serinové proteázy typu 2 (TMPRSS2) představují vynikající cíle pro objevování léků, protože oba usnadňují vstup viru do plicních epiteliálních buněk1. Doména vázající receptor (RBD) v SARS-CoV-2 viry se navážou na receptor ACE2 a protein TMPRSS2 pomáhá štěpit spike (S) protein viru, čímž iniciuje vstup viru a také pomáhá uniknout z imunitního systému2. Tento přehledový článek se zaměří na roli a expresi TMPRSS2 v lidské populaci a na to, proč se představuje jako atraktivní terapeutický cíl pro vývoj inhibitorů a vývoj MM31223, novela droga který působí jako inhibitor TMPRSS2.
TMPRSS2 patří do rodiny serinových proteáz a je odpovědná za několik patologických a fyziologických procesů, které probíhají v lidském těle. TMPRSS2 štěpí a aktivuje Spike protein SARS-CoV-2 během membránové fúze, čímž zvyšuje vstup viru do hostitelských buněk. Studie spojily genetické rozdíly, rozdíly mezi pohlavími a vzorce exprese TMPRSS2 s náchylností a závažností Covid 19 choroba. Ukázalo se, že aktivita TMPRSS2 byla vyšší u italské populace než u východoasijských a evropských protějšků, což vedlo k vyššímu stupni úmrtnosti a závažnosti onemocnění COVID-19 v Itálii.4. Kromě toho se exprese TMPRSS2 zvyšuje s věkem, což činí starší lidi zranitelnějšími vůči COVID-195. Další studie ukázala, že vyšší hladiny testosteronu jsou spojeny se zvýšenou expresí TMPRSS21, čímž je mužská populace zranitelnější vůči COVID-19 na rozdíl od žen ve starší věkové skupině. Vyšší exprese TMPRSS2 se podílí na rozvoji rakoviny prostaty u mužů6.
Vývoj MM3122 byl založen na racionálních strukturách droga design. Patří do třídy sloučenin známých jako ketobenzothiazoly, které jsou strukturálně odlišné a vykazují zlepšenou aktivitu ve srovnání se stávajícími známými inhibitory, jako je Camostat a Nafamostat. MM3122 měl IC50 (polovina maximální inhibiční koncentrace) 340 pM (pikomolární) proti rekombinantně exprimovanému proteinu TMPRSS2 a EC50 74 nM při inhibici cytopatických účinků vyvolaných virem SARS-CoV-2 v buňkách Calu-33. Na základě studií na myších vykazuje MM3122 vynikající metabolickou stabilitu a bezpečnost a má poločas rozpadu 8.6 h v plazmě a 7.5 h v plicní tkáni. Tyto vlastnosti spolu s jeho účinností in vitro činí MM3122 vhodným kandidátem pro další použití in vivo hodnocení, což vedlo ke slibnému léku pro léčbu COVID-19.
***
Reference:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetická vnímavost COVID-19: systematický přehled současných důkazů. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mechanismy vstupu SARS-CoV-2 do buněk. Proceedings of the National Academy of Sciences květen 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Nová třída inhibitorů TMPRSS2 účinně blokuje vstup virů SARS-CoV-2 a MERS-CoV a chrání lidské epiteliální plicní buňky. PNAS 26. října 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Role genetických variant a genové exprese v náchylnosti a závažnosti COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Věkové a genderové rozdíly v expresi ACE2 a TMPRSS2 v buňkách ústního epitelu. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Přehled exprese, patologických rolí a inhibice TMPRSS2, serinové proteázy zodpovědné za aktivaci Spike Protein Activation SARS-CoV-2“, Scientifica, sv. . 2021, ID článku 2706789, 9 stran, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
