Široká řada potenciálních terapeutických účinků Selegilinu

Selegilin je ireverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) B¹. Monoaminové neurotransmitery, jako je serotonin, dopamin a norepinefrin, jsou deriváty aminokyselin². Enzym monoaminoxidáza A (MAO A) primárně oxiduje (rozkládá) serotonin a norepinefrin v mozku, zatímco monoaminooxidáza B (MAO B) primárně oxiduje fenylethylamin, methylhistamin a tryptamin.³. MAO A i B rozkládají dopamin a tyramin³. Inhibice MAO zvyšuje množství monoaminových neurotransmiterů v mozku tím, že zabraňuje jejich rozpadu³. Inhibitory MAO (MAOI) mohou být selektivní vůči variantě A nebo B enzymu v nízkých dávkách, ale ve vyšších dávkách mají tendenci ztrácet selektivitu vůči konkrétnímu MAO.³. Kromě toho se mohou MAOI vázat na MAO reverzibilně nebo ireverzibilně, aby inhibovaly působení enzymu⁴, přičemž ten druhý má tendenci být silnější.

Použití MAOI se v průběhu času snížilo kvůli vývoji léků, které se selektivně zaměřují na různé neurotransmitery, protože MAOI mohou způsobit zvýšení tyraminu v důsledku inhibice jeho rozpadu a může dojít k hypertenzní krizi vyvolané tyraminem.⁵. Kvůli tomuto riziku je třeba pečlivě sledovat pacientovu stravu, zda neobsahuje potraviny bohaté na tyramin, což je nepohodlné a při použití IMAO s jiným lékem, který ovlivňuje hladiny neurotransmiterů, což může být potenciálně nebezpečné, může dojít k mnoha lékovým interakcím. vysoký serotonin nebo serotoninový syndrom⁶.

Selegilin je starý objev a byl poprvé syntetizován v roce 1962¹. Selektivně se zaměřuje na MAO B v nízkých dávkách a také se nezdá, že by nebezpečně zvýšil hladiny tyraminu hypertenze při společném požití s ​​potravinami bohatými na tyramin; místo toho obecně snižuje krevní tlak¹. Navíc není toxický pro játra a zdá se, že zvyšuje průměrnou délku života v Parkinsonova nemoc (PD) pacientů¹. Ve studii zpozdil potřebu levodopy u PD přibližně o 9 měsíců ve srovnání s antioxidačním tokoferolem, pravděpodobně kvůli účinkům léku zvyšujícím dopamin, jak bylo vidět v posmrtných mozcích pacientů se selegilinem se zvýšenými hladinami dopaminu¹. Navíc selegilin sám o sobě snižuje oxidační stres a působí jako neuroprotektivum s neurotrofickou a antiapoptotickou aktivitou¹.

Selegilin také zlepšuje motorické funkce, paměťové funkce a inteligenci u pacientů s PD⁷. U dětí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou (ADHD) selegilin zmírnil příznaky ADHD zlepšením chování, pozornosti a učení se novým informacím bez zaznamenaných vedlejších účinků.⁸. U dospívajících s depresí je při transdermálním podávání selegilinu pozorováno významné snížení symptomů deprese⁹. Při použití k léčbě velké depresivní poruchy (MDD), spíše než způsobování sexuálních vedlejších účinků jako moderní antidepresiva zvyšující expozici serotoninu¹⁰selegilin měl pozitivní vliv na zvýšení skóre ve většině testů sexuálních funkcí¹¹ pravděpodobně kvůli jeho dopaminergním účinkům.

Inhibitory MAO-B, jako je selegilin a rasagilin, mají tendenci zpomalovat rychlost progrese neurodegenerativních onemocnění¹a oba mají tendenci mít podobnou účinnost při léčbě PD¹². V myším modelu však selegilin vykazoval antidepresivní účinky na rozdíl od rasagilinu, i když obě léčiva měla stejnou dávku pro inhibici MAO¹³, což naznačuje dokonce výhody selegilinu související s inhibicí MAO. Selegilin také zvýšil synaptickou plasticitu v mediálním prefrontálním kortexu myší s napodobenou PD¹³, potenciálně kvůli pozorovanému pozitivnímu účinku léku na neurotrofické faktory, jako je nervový růstový faktor, neurotrofický faktor odvozený z mozku a neurotrofický faktor odvozený z gliových buněk¹⁴. Konečně lze selegilin odlišit jako jedinečný MAOI díky svým zajímavým metabolitům, mezi které patří l-amfetamin podobný a l-metamfetamin¹⁵, což může přispět k jedinečným účinkům selegilinu. Navzdory těmto metabolitům bylo navrženo použití pro léčbu zneužívání psychostimulantů a odvykání kouření, protože selegilin má v klinickém prostředí nízký potenciál pro zneužívání¹⁵.

***

Reference:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilin: molekula s inovačním potenciálem. Journal of neurální přenos (Vídeň, Rakousko: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) [aktualizováno 2020. srpna 22]. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladů (FL): StatPearls Publishing; ledna 2021. Dostupný z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Inhibitory monoaminooxidázy: reverzibilní a ireverzibilní. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, TS, & Yeragani, VK (2009). Hypertenzní krize a sýr. Indický časopis o psychiatrii, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibitor monoaminooxidázy. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Vliv selegilinu na kognitivní funkce u Parkinsonovy choroby. J Assoc Physicians Indie. 1999 srpen;47(8):784-6. PMID: 10778622. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebem kontrolovaná studie zkoumající účinky selegilinu u dětí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. J Child Adolesc Psychopharmacol. Srpen 2006;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie transdermálního systému selegilinu u depresivních adolescentů. Časopis dětské a adolescentní psychofarmakologie, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Sexuální dysfunkce u selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a potenciální řešení: Přehledný přehled literatury. Lékař pro duševní zdraví, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Příznaky sexuální dysfunkce u pacientů léčených pro velkou depresivní poruchu: metaanalýza srovnávající selegilinový transdermální systém a placebo pomocí pacientem hodnocené škály. Psychiatrie J Clin. Prosinec 2007;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Srovnání terapií selegilinem a rasagilinem u Parkinsonovy choroby: Studie z reálného života. Klinická neurofarmakologie, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J a Muraoka S. 2019. Selegiline obnovuje synaptickou plasticitu v mediálním prefrontálním kortexu a zlepšuje odpovídající chování podobné depresi u myšího modelu Parkinsonovy choroby. Přední. Chovej se. Neurosci., 02. srpna 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin a desmethylselegilin stimulují syntézu NGF, BDNF a GDNF v kultivovaných myších astrocytech. Biochem Biophys Res Commun. 2000. prosince 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Srovnání chování při hledání drog udržované D-amfetaminem, L-deprenylem (selegilinem) a D-deprenylem podle schématu druhého řádu u veverčích opic. Psychofarmakologie, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***