Potenciální použití nových léků cílených na GABA při poruchách užívání alkoholu

Použití GABA_B (GABA typ B) agonista, ADX71441, v preklinických studiích způsobil významné snížení příjmu alkoholu. Droga silně snižovala motivaci k pití a vyhledávání alkoholu.

Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je hlavním inhibičním neurotransmiterem¹. GABA je jedním z neurotransmiterů, jehož signalizace je ovlivněna alkoholem² a je důležitý pro projev fyziologických účinků alkoholu. Nedávný průzkum nové GABA_B (GABA typ B) receptor pozitivní alosterický modulátor (molekula, která se váže na oblast na receptoru mimo aktivní místo, aby se zvýšila schopnost molekul vázat se na receptor, čímž se zvyšuje aktivace receptoru) vykazuje slibné výhody při léčbě alkohol porucha užívání¹.

GABA typu A (GABA_A) receptor se také podílí na účincích alkoholu na centrální nervový systém (CNS), protože ethanol zvyšuje účinek GABA na GABA_A Receptory³. To je podpořeno zjištěním, že benzodiazepin, flumazenil, který je negativním alosterickým modulátorem GABA_A receptor (molekula, která se váže na oblast na receptoru mimo aktivní místo, aby se snížila schopnost molekul vázat se na receptor, čímž se snižuje aktivace receptoru), obrací intoxikační účinky ethanolu³. Kromě toho flumazenil také odstraňuje nárůst agresivity a ospalosti, ke kterému dochází v souvislosti s alkoholem³ ukazuje, že GABA_A Receptor se také významně podílí na fyziologických účincích alkoholu a je účinným cílem při blokování změn chování vyvolaných ethanolem.

Role GABA_B Byl také prozkoumán receptor při užívání alkoholu a GABA_B agonista receptoru baklofen byl schválen jako léčba poruchy spojené s užíváním alkoholu Francie¹. GABA_B agonisté receptorů způsobují antikonvulzivní a anxiolytické účinky a baklofen se používá k léčbě spasticity¹. Baclofen snižuje motivaci hlodavců k samostatnému podávání návykových látek, pravděpodobně kvůli jeho pozorovanému účinku na snížení uvolňování morfinu, kokainu a nikotinem indukovaného dopaminu v nucleus accumbens¹ kde uvolňování dopaminu způsobuje posílení návykového chování⁴. Nicméně i přes GABA_B schopnost agonisty baklofenu pomáhat při léčbě poruchy spojené s užíváním alkoholu¹baklofen má různé vedlejší účinky, jako je sedace a rozvoj tolerance, což naznačuje, že GABA_B receptor pozitivní alosterické modulátory (PAM) si mohou zasloužit zkoušky, aby se hledal lék s lepším terapeutickým indexem¹.

Román GABA_B PAM, ADX71441, ve studiích na hlodavcích způsobil významné snížení příjmu alkoholu (až o 65 % s nejvyšší dávkou 200 mg/kg)¹. Droga silně snižovala motivaci k pití a chování při hledání alkoholu¹, což naznačuje inhibici alkoholem indukované dopaminové reakce, a tedy snížení závislosti. ADX71441 také způsobil významné snížení vyhledávání alkoholu způsobeného prostředím, které předpovídá alkohol a vystavením stresu, což naznačuje terapeutické použití při prevenci relapsu poruchy užívání alkoholu, protože u více než 50 % pacientů dojde k relapsu během pouhých 3 měsíců.¹. Preklinické studie naznačují nadřazenost GABA_B PAM z hlediska účinnosti vůči vedlejším účinkům. To vyžaduje další výzkum a testování s cílem vyvinout nové léky k léčbě poruch spojených s užíváním alkoholu¹ , čímž se omezí zneužívání alkoholu, které způsobuje obrovskou zátěž pro zdraví a ekonomickou pohodu na celém světě.

***

Reference:  

1. Eric Augier, Nedávné pokroky v potenciálu pozitivních alosterických modulátorů GABA_B Receptor pro léčbu poruchy užívání alkoholu, Alkohol a alkoholismus, svazek 56, vydání 2, březen 2021, strany 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitery v alkoholismu: Přehled neurobiologických a genetických studií. Indický žurnál lidské genetiky, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Role GABAA receptorů při zprostředkování účinků alkoholu v centrálním nervovém systému. Journal of psychiatry & neurověda: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. K dispozici na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***