Několik studií naznačuje, že aktivace zánětu NLRP3 je zodpovědná za syndrom akutní respirační tísně a/nebo akutní poškození plic (ARDS/ALI) pozorované u těžce nemocných pacientů s COVID-19, které často končí smrtí v důsledku selhání více orgánů. To naznačuje, že NLRP3 může hrát velmi významnou roli v klinickém průběhu. Je tedy naléhavá potřeba otestovat tuto hypotézu za účelem prozkoumání NLRP3 jako možného lékového cíle v boji proti COVID-19.
Onemocnění COVID-19 způsobilo zmatek po celém světě a ovlivnilo miliony životů a narušilo celou světovou ekonomiku. Výzkumníci v několika zemích pracují s časem, aby našli lék na boj proti COVID-19, aby se lidé mohli rychle vyléčit a vrátit se k normálu. Mezi hlavní strategie, které se v současnosti využívají, patří vývoj nových a přeměna stávajících léků1,2 které jsou založeny na cílech léků identifikovaných studiem interakcí viru s hostitelem, zacílením na virové proteiny k zastavení množení viru a vývoji vakcíny. Porozumět patologii onemocnění COVID-19 podrobněji tím, že pochopíme mechanismus jeho účinku, může vést k identifikaci nových cílů léků, které lze použít k vývoji nových a přepracování stávajících drogy proti těmto cílům.
Zatímco u většiny (~ 80 %) pacientů s onemocněním COVID-19 se rozvine mírná horečka, kašel, pociťují bolesti svalů a zotaví se v rozmezí 14–38 dnů, vážně u nemocných pacientů a těch, kteří se neuzdraví, se rozvine syndrom akutní respirační tísně a/nebo akutní poškození plic (ARDS/ALI), což vede k selhání více orgánů s následkem smrti3. Cytokinová bouře byla zapojena do vývoje ARDS/ALI4. Tato cytokinová bouře je pravděpodobně spuštěna aktivací NLRP3 inflammasom (multimerní proteinový komplex, který iniciuje zánětlivé reakce po aktivaci různými stimuly5) proteiny SARS-CoV-26-9 což implikuje NLRP3 jako hlavní patofyziologickou složku ve vývoji ARDS/ALI10-14, což vede u pacientů k respiračnímu selhání.
NLRP3 hraje důležitou roli ve vrozeném imunitním systému. V normálním fyziologickém stavu existuje NLRP3 v neaktivním stavu vázaný specifickými proteiny v cytoplazmě. Po aktivaci stimuly spouští zánětlivé reakce, které nakonec způsobí smrt infikovaných buněk, které jsou odstraněny ze systému, a NLRP3 se vrátí do neaktivního stavu. Inflammasom NLRP3 také přispívá k aktivaci krevních destiček, agregaci a tvorbě trombu in vitro15. V patofyziologickém stavu, jako je infekce COVID-19, však dochází k dysregulované aktivaci NLRP3, která způsobuje cytokinovou bouři. Uvolňování prozánětlivých cytokinů způsobuje infiltraci alveolů v plicích, což vede k fulminantnímu plicnímu zánětu a následnému respiračnímu selhání, ale také může způsobit trombózu prasknutím plátů v cévách v důsledku zánětu. Zánět srdečního svalu byl u podstatné části pacientů hospitalizovaných s COVID-1916.
Kromě toho bylo prokázáno, že inflammasom NLRP3 se po specifické stimulaci účastní patogeneze mužské neplodnosti prostřednictvím indukce zánětlivých cytokinů v Sertoliho buňkách17.
S ohledem na výše uvedené role se tedy zdá, že zánět NLRP3 hraje velmi významnou roli v klinickém průběhu těžce nemocných pacientů s COVID-19. Existuje tedy naléhavá potřeba otestovat tuto hypotézu za účelem prozkoumání inflammasomu NLRP3 jako lékového cíle v boji proti COVID-19. Tuto hypotézu testují řečtí vědci, kteří naplánovali randomizovanou klinickou studii nazvanou GRECCO-19, aby prozkoumala inhibiční účinky kolchicinu na zánět NLRP3.18.
Kromě toho studie o rolích inflammasomu NLRP3 také poskytnou další pohled na patologii a progresi onemocnění COVID-19. To pomůže lékařům lépe zvládat pacienty, zejména ty s komorbiditami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a starší pacienti. U starších pacientů způsobují defekty T a B-buněk související s věkem zvýšenou expresi cytokinů, což vede k delší prozánětlivé odpovědi, což potenciálně vede ke špatnému klinickému výsledku.16.
***
Reference:
1. Soni R., 2020. Nový přístup k „přeměně použití“ existujících léků pro COVID-19. Vědecký Evropan. Publikováno 07. května 2020. Dostupné online na https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Zpřístupněno dne 08. května 2020.
2. Soni R., 2020. Vakcíny proti COVID-19: Závod s časem. Vědecký Evropan. Publikováno 14. dubna 2020. Dostupné online na https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Zpřístupněno dne 07. května 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Aktualizace epidemiologických charakteristik nové koronavirové pneumonie (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Předběžné zveřejnění online. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Patogeneze onemocnění cytokinové bouře a sepse. Semináře z imunopatologie. červenec 2017;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Nedávné pokroky v mechanismech aktivace inflammasomu NLRP3 a jeho inhibitorů. Cell Death and Disease 10, Article number:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Protein koronaviru E těžkého akutního respiračního syndromu transportuje ionty vápníku a aktivuje zánětlivé onemocnění NLRP3. Virology, 485 (2015), s. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b spouští intracelulární stresové dráhy a aktivuje NLRP3 záněty. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) str. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Koronavirový protein ORF3a těžkého akutního respiračního syndromu aktivuje inflammasom NLRP3 podporou ubikvitinace ASC závislé na TRAF3. FASEB J, 33 (8) (2019), str. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Těžký akutní respirační syndrom Coronavirus Viroporin 3a Aktivuje zánět NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (leden) (2019), s. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritická role pro zánět NLRP3 během akutního poranění plic. J Immunol, 192 (12) (2014), str. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulace inflamasomu NLRP3 a pyroptózy makrofágů signální dráhou p38 MAPK na myším modelu akutního poškození plic. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), str. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Inflammasom NLRP3 je nezbytný pro rozvoj hypoxémie při akutním poškození plic LPS/mechanickou ventilací. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), str. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Inflammasomem regulované cytokiny jsou kritickými mediátory akutního poškození plic. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), str. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulharská akademie věd 2020. Novinky – Nové klinické důkazy potvrzují hypotézu vědců BAS o úloze zánětu NLRP3 v patogenezi komplikací u COVID-19. Publikováno 29. dubna 2020. Dostupné online na http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Zpřístupněno dne 06. května 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 reguluje integrin krevních destiček ΑIIbβ3 zvenčí – signál, hemostázu a arteriální trombózu. Haematologica září 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, a kol. 2020. Klinický průběh a rizikové faktory úmrtnosti dospělých hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve Wuhanu, Čína: retrospektivní kohortová studie. Lancet (březen 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoliho buňky mají funkční NALP3 inflammasom, který může modulovat autofagii a produkci cytokinů. Nature Scientific Reports, svazek 6, číslo článku: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Řecká studie o účincích kolchicinu v prevenci komplikací COVID-19 (studie GRECCO-19): Odůvodnění a design studie. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (v tisku). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
