Výzkumníci vybudovali velkou virtuální dokovací knihovnu, která by pomohla rychle objevit nové léky a terapeutika
Pro vývoj nových léků a léků na nemoci je potenciálním způsobem „screening“ velkého počtu terapeutických molekul a vytváření „vodů“. Objev léků je dlouhý a náročný proces. K urychlení procesu objevování nového léku používají farmaceutické společnosti obecně základní struktury (nazývané lešení) již známých molekul podobných léku, protože zkoumání nové molekuly je namáhavé a drahé.
Přístup k objevování léků založený na struktuře
Následuje výpočtové modelování virtuální nebo silico dokování chemických sloučenin na cílový protein je slibným alternativním přístupem k urychlení léku objev a snížit náklady na laboratoř. Molekulární dokování je nyní nedílnou součástí počítačově podporovaných struktur drogový design. K dispozici je mnoho softwarových programů jako AutoDock a DOCK, které mohou autonomně provádět dokování v počítačových systémech s vysokou konfigurací. 3-D makromolekulární struktura cílového receptoru je převzata buď z experimentální metody, jako je rentgenová krystalografie, nebo prostřednictvím silico homologní modelování. ZINC je volně dostupná open source databáze komerčně dostupných 230 milionů sloučenin ve 3D formátu ke stažení, kterou lze použít pro molekulární dokování a virtuální screening Po dokování lze molekuly vizuálně analyzovat podle toho, jak dobře se ukotvují k receptorovému proteinu. Tato analýza zahrnuje jejich vypočtené vazebné energie a jejich 3D konformace. Interakce mezi sloučeninou a cílovým proteinem může poskytnout informace o farmakologických vlastnostech této molekuly. Výpočetní modelování a dokování poskytují příležitost k screeningu velkého počtu molekul před přechodem do mokré laboratoře, čímž se snižují zdroje, protože je zapotřebí pouze jednorázová výpočetní infrastruktura.
Vybudování a využití velké knihovny pro dokování in silico
V nové studii zveřejněné v příroda výzkumníci analyzovali strukturované virtuální dokování knihovny obsahující ohromujících 170 milionů molekul. Tato knihovna je založena na předchozí studii, která používala metodu dokování založenou na virtuální struktuře k pochopení účinků antipsychotického léku a dokování LSD na jejich příslušné receptory. Tato studie pomohla úspěšně navrhnout lék proti bolesti, který může selektivně vázat analgetikum bez vedlejších účinků morfinu.
Je známo, že existují miliony různých molekul podobných lékům, ale jsou nepřístupné kvůli omezením, kterým čelí při budování molekulárních knihoven. Technika virtuálního dokování může ukázat falešné poplachy zvané „návnady“, které mohou být dobře ukotveny v silico ale nebyly by schopny dosáhnout podobného výsledku při laboratorním testování a mohou být biologicky neaktivní. K překonání tohoto scénáře se výzkumníci zaměřili na molekuly, které byly dobře charakterizovány a porozuměly 130 chemickým reakcím s využitím 70,000 10.7 různých chemických stavebních bloků. Knihovna je velmi rozmanitá, protože představuje XNUMX milionů skafoldů, které nebyly součástí žádné jiné knihovny. Tyto sloučeniny byly simulovány na počítači a to přispělo k růstu knihovny a omezilo přítomnost návnad.
Výzkumníci provedli dokovací experimenty pomocí rentgenových krystalových struktur dvou receptorů, nejprve dopaminového receptoru D4 – důležitého proteinu patřícího do rodiny receptorů spřažených s G proteinem, který provádí akce dopaminu – chemického posla mozku. Předpokládá se, že receptor D4 hraje ústřední roli v kognitivních a dalších funkcích mozku, které jsou ovlivněny během duševní choroby. Zadruhé provedli dokování enzymu AmpC, který je hlavní příčinou rezistence některých antibiotik a je obtížné jej blokovat. Nejlepších 549 molekul z dokování D4 receptoru a 44 nejlepších molekul z enzymu AmpC bylo vybráno, syntetizováno a testováno v laboratoři. Výsledky ukázaly, že několik molekul se silně a specificky váže na D4 receptor (i když ne na D2 a D3 receptory, které jsou blízce příbuzné s D4). Jedna molekula, silná vazba enzymu AmpC, byla dosud neznámá. Výsledky dokování svědčily o výsledcích testování v biologickém testu.
Knihovna použitá v současné studii je velká a různorodá, a proto výsledky byly robustní a jasné, potvrzující, že virtuální dokování s velkými knihovnami může lépe předvídat, a tak překonat více studií využívajících menší knihovny. Sloučeniny použité v této studii jsou volně dostupné v knihovně ZINC, která se rozrůstá a očekává se, že do roku 1 vzroste na hranici 2020 miliardy. Proces prvního objevení olova a následného návrhu na lék zůstává náročný, ale větší knihovna poskytne přístup k novějším chemickým sloučeninám, což může vést k překvapivým zjištěním. Tato studie ukazuje v silico výpočetní modelování a dokování pomocí výkonných knihoven jako slibný přístup k objevování nových potenciálních terapeutických sloučenin pro různé nemoci.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
1. Lyu J a kol. 2019. Ultra-velké dokování knihovny pro objevování nových chemotypů. Příroda.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T a Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand objev pro každého. J. Chem. Inf. Modelka., 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
