Kombinace biologického a výpočetního přístupu ke studiu interakcí protein-protein (PPI) mezi virovými a hostitelskými proteiny za účelem identifikace a opětovného použití léků pro účinnou léčbu COVID-19 a případně i jiných infekcí.
Obvyklé strategie pro řešení virových infekcí zahrnují navrhování antivirových léků a vývoj vakcín. V současné bezprecedentní krizi, kterou svět čelí kvůli Covid 19 způsobené SARS-CoV-2 virusVýsledky obou výše uvedených přístupů se zdají být dost vzdálené na to, aby přinesly nějaké nadějné výsledky.
Tým mezinárodních výzkumníků nedávno (1) přijal nový přístup (založený na tom, jak viry interagují s hostiteli) pro „přeměnu“ existujících léků na identifikaci nových léků ve vývoji, které by mohly pomoci účinně bojovat proti infekci COVID-19. Aby vědci porozuměli tomu, jak SARS-CoV-2 interaguje s lidmi, použili kombinaci biologických a výpočetních technik k vytvoření „mapy“ lidských proteinů, se kterými virové proteiny interagují a používají je k vyvolání infekce u lidí. Vědcům se podařilo identifikovat více než 300 lidských proteinů, které interagují s 26 virovými proteiny použitými ve studii (2). Dalším krokem bylo zjistit, které ze stávajících léků i těch ve vývoji, které by mohly být „znovu nasazen“ k léčbě infekce COVID-19 zacílením na tyto lidské proteiny.
Výzkum vedl k identifikaci dvou tříd léků, které by mohly účinně léčit a snižovat onemocnění COVID-19: inhibitory translace proteinů, včetně zotatifinu a ternatinu-4/plitidepsinu, a léků, které jsou zodpovědné za proteinovou modulaci receptorů Sigma1 a Sigma 2 uvnitř buňka včetně progesteronu, PB28, PD-144418, hydroxychlorochin, antipsychotická léčiva haloperidol a cloperazin, siramesin, antidepresivum a léčivo proti úzkosti, a antihistaminika clemastin a cloperastin.
Z inhibitorů proteinové translace byl nejsilnější antivirový účinek in vitro proti COVID-19 pozorován u zotatifinu, který je v současné době v klinických studiích na rakovinu, a ternatinu-4/plitidepsinu, který byl schválen FDA pro léčbu mnohočetného myelomu.
Mezi léky, které modulují receptory Sigma1 a Sigma2, antipsychotikum haloperidol, používané k léčbě schizofrenie, vykazovalo antivirovou aktivitu proti SARS-CoV-2. Dvě silná antihistaminika, clemastin a cloperastin, také vykazovaly antivirovou aktivitu, stejně jako PB28. Antivirový účinek, který vykazuje PB28, byl přibližně 20krát větší než u hydroxychlorochinu. Hydroxychlorochin na druhé straně ukázal, že kromě cílení na receptory Sigma1 a -2 se také váže na protein známý jako hERG, známý pro regulaci elektrické aktivity v srdci. Tyto výsledky by mohly pomoci vysvětlit možná rizika spojená s používáním hydroxychlorochinu a jeho derivátů jako potenciální terapie COVID-19.
Ačkoli výše uvedené studie in vitro přinesly slibné výsledky, „důkaz pudinku“ bude záviset na tom, jak se těmto potenciálním molekulám léků povede v klinických studiích a brzy povedou ke schválené léčbě COVID-19. Jedinečnost studie spočívá v tom, že rozšiřuje naše znalosti o našem základním chápání toho, jak virus interaguje s hostitelem, což vede k identifikaci lidských proteinů interagujících s virovými proteiny a odhalování sloučenin, které by jinak nebylo zřejmé pro studium ve virovém prostředí.
Tyto informace odhalené z této studie nejen pomohly vědcům rychle identifikovat slibné kandidáty na léky pro provádění klinických studií, ale mohou být použity k pochopení a předvídání účinku léčeb, které již na klinice probíhají, a mohou být také rozšířeny pro objevování léků proti jiným. virová i nevirová onemocnění.
***
Reference:
1. Pasteurův Institut, 2020. Odhalení toho, jak SARS-COV-2 unáší lidské buňky; Poukazuje na léky s potenciálem bojovat proti COVID-19 a lék, který napomáhá jeho infekčnímu růstu. TISKOVÁ ZPRÁVA Publikováno dne 30. dubna 2020. Dostupné online na https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Zpřístupněno dne 06. května 2020.
2. Gordon, DE a kol. 2020. Mapa interakce proteinů SARS-CoV-2 odhaluje cíle pro přepracování léčiv. Příroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
