2-Deoxy-D-glukóza (2-DG): Potenciálně vhodný lék proti COVID-19

2-Deoxy -D- glukóza (2-DG), glukózový analog, který inhibuje glykolýzu, nedávno získal v Indii povolení k nouzovému použití (EUA) pro léčbu pacientů s onemocněním COVID-19 se středně těžkým až těžkým průběhem. Molekula byla rozsáhle zkoumána a používána v klinických studiích pro své protirakovinné vlastnosti. Kromě použití jako protirakovinného činidla se ukázalo, že 2-DG má také protizánětlivé vlastnosti. Na základě dat z PET vyšetření o akumulaci 18FDG (radioaktivního indikátoru 2-DG) v zanícených plicích pacientů s COVID-19 se vyslovila hypotéza, že by 2-DG mohl být použit k léčbě těžkého zánětu plic způsobeného virem SARS CoV-2. Indický regulační orgán nedávno udělil povolení k nouzovému použití na základě studie fáze 2 (data nejsou veřejně dostupná). Použití 2-DG má významné důsledky pro zlepšení přístupu k lékům proti COVID-19 v prostředí s omezenými zdroji, zejména vzhledem k tomu, že vakcíny a antivirotika pravděpodobně nebudou v dohledné době k dispozici kvůli vysokým nákladům a omezeným dodávkám pro velkou část světové populace.

Molekula glukózy byla od nepaměti vybrána přírodou jako hlavní zdroj energie pro téměř všechny živé buňky a obsahuje prvky potřebné pro buněčný růst a množení. Všechny tyto živé buňky podléhají metabolismu glukózy (glykolýze), který je zesílen u nemocí, jako je rakovina, virové infekce, nemocnosti související s věkem, neuronální onemocnění, jako je epilepsie a další. To je relevantní případ pro analog glukózy, známý jako 2-deoxy-D-glukóza (2-DG), který má být použit jako interferující molekula k blokování metabolismu glukózy.  

2-DG se používá již 6 desetiletí. Výzkum provedený v letech 1958-60 ukázal, že 2-DG má inhibiční účinek nejen na glykolýzu ¹ a na solidní a transplantabilní nádory u myší ² , ale má také příznivý vliv na pacienty s rakovinou ^3. Od té doby byla provedena řada výzkumů s použitím 2-DG k prevenci rakoviny a tvorby nádorů ^4-7 , včetně četných klinických studií. Molekula 2-DG však dosud nespatřila světlo světa, pokud jde o to, aby se stala schváleným lékem regulačními orgány.

2-DG nejenže inhibuje glykolýzu jako analog glukózy, ale také působí jako analog manózy tím, že interferuje s N-vázanou glykosylací. To vede k chybně složeným proteinům, což vede ke stresu endoplazmatického retikulu. To umožňuje použití 2-DG proti rakovině rostoucí za normoxických i hypoxických podmínek ^8. Kromě toho bylo prokázáno, že 2-DG indukuje autofagii a apoptózu v různých typech nádorových buněk ^{9, 10.} 2-DG také hraje roli v inhibici replikace viru v případě herpesviru asociovaného s Kaposiho sarkomem (KSHV) tím, že interferuje s replikací genomu a brání produkci virionů ^7. Pokud jde o jeho protirakovinnou roli, bylo prokázáno, že 2-DG inhibuje angiogenezi i metastázování. Je zajímavé, že 2-DG hraje důležitou roli v aktivaci imunitního systému. Vzhledem k tomu, že glykosylace hraje důležitou roli v rozpoznávání antigenu imunitním systémem a skutečnost, že 2-DG inhibuje N-vázanou glykosylaci, může modulovat antigenicitu nádorových buněk. Bylo prokázáno, že 2-DG zvyšuje protinádorovou odpověď indukovanou etoposidem zvýšením náboru cytotoxických T buněk CD8 do nádorových míst ^{11, 12.} 2-DG také snižoval oxidační stres a poškození kapilár v plicích vyvolané LPS, stejně jako snížení zánětlivých cytokinů ^13. Byla provedena řada klinických studií s použitím 2-DG jako protinádorového činidla samostatně i v kombinaci s jinými léky a bezpečná dávka byla zúžena na 63 mg/kg. Nad touto dávkou byly pozorovány vedlejší účinky na srdce, jako je prodloužení QT intervalu. Bylo pozorováno, že kontinuální intravenózní infuze přinesla lepší výsledky z hlediska účinnosti a méně vedlejších účinků ve srovnání s perorálně podávaným 2-DG.

Schopnost 2-DG inhibovat glykolýzu a následně replikaci viru, jak je uvedeno výše, spolu se skutečností, že imunitní buňky (monocyty a makrofágy) v plicích se během onemocnění COVID-19 stávají vysoce glykolytickými ^{14, 15} , byla využívána několika skupinami k boji proti replikaci SARS CoV-2 jako adjuvans s nízkodávkovou radioterapií ¹⁶ nebo s 2-DG samotným ^{17, 18.} 2-DG samotný byl použit ve dvou klinických studiích ^{17, 18} , sponzorovaných laboratořemi Dr. Reddyho a INMAS, DRDO, Nové Dillí. 2-DG byl vybrán pro studie na základě jeho inhibičního potenciálu in vitro vůči SARS CoV-2. Jednou ze studií byla studie fáze II, ve které byla celková dávka 63 mg/kg/den (45 mg/kg/den ráno a 18 mg/kg/den večer) podávána perorálně po dobu celkem 28 dnů 110 subjektům ¹⁷ . Pomocí radiofarmaka prokázala akumulace 18FDG (fludeoxyglukózy) s PET (pozitronovou emisní tomografií) akumulaci radioaktivně značeného 18FDG v zanícených plicích pacientů postižených COVID-19. To by mohlo být způsobeno vysokou metabolickou aktivitou pozorovanou v plicích v důsledku infekce SARS CoV-2 a preferenční akumulace 2-DG může vést k inhibici glykolýzy, což může následně vést k inhibici replikace viru. Tato studie byla dokončena v září 2020. Další studie fáze III byla zahájena v lednu 2021, ve které bude perorálně podávána dávka 90 mg/kg/den (45 mg/kg/den ráno a 45 mg/kg/den večer) po dobu celkem 10 dnů 220 subjektům ^. Očekává se, že tato studie bude dokončena do září 2021.

Nicméně použití 2-DG bylo uděleno indickým regulátorem nouzovému použití pro použití u středně těžkých až těžkých pacientů s COVID-19. Pokud klinické studie splňují minimální požadované úrovně údajů o bezpečnosti a účinnosti, pak by 2-DG mohl být schválen jako lék používaný pro středně těžké až těžké pacienty s COVID-19. 

Mohl by se 2-DG, jakmile bude schválen jako lék, stát náhradou za antivirotika, která se v poslední době používají k léčbě COVID-19 ? Možná ano, možná ne, protože antivirotika jsou specifická pro virus, na který jsou cílena, s minimálním účinkem na jinak zdravé buňky. Na druhou stranu může mít 2-DG díky svému mechanismu účinku na zdravé buňky malý vliv. 2-DG je však ve srovnání s antivirotiky nákladově efektivnější. To má významné důsledky pro zlepšení přístupu k lékům proti COVID-19 v prostředí s omezenými zdroji, zejména vzhledem k tomu, že vakcíny a antivirotika pravděpodobně nebudou v dohledné době k dispozici kvůli vysokým nákladům a omezením dodávek pro velkou část světové populace.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Reference:  

1. Nirenberg MW a Hogg J F. Inhibice anaerobní glykolýzy v nádorových buňkách Ehrlichova ascitu 2-deoxy-D-glukózou. Cancer Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Účinky analogů glukózy (2-deoxy-D-glukóza, 2-deoxy-D-galaktóza) na experimentální nádory. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J a Burk D. Určité metabolické a farmakologické účinky u pacientů s rakovinou, kterým byly podávány infuze 2-deoxy-D-glukózy. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V a Menon M. Účinky 2-deoxy-D-glukózy na glykolýzu, kinetiku proliferace a radiační odezvu lidských rakovinných buněk. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibice růstu fibrosarkomu u krys pomocí antagonisty glukózy 2-deoxy-D-glukózy. Chirurgická operace. 1987 srpen;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Účinky 2-deoxyglukózy na lidské buňky rakoviny prsu citlivé na léky a odolné vůči lékům: studie metabolismu toxicity a magnetické rezonance. Cancer Res. 1990. února 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Větší inhibice buněčného cyklu a cytotoxicita indukovaná 2-deoxy-D-glukózou v nádorových buňkách léčených za hypoxických vs aerobních podmínek. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Zázraky 2-deoxy-D-glukózy. IUBMB Život. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Hodnocení 2-deoxy-D-glukózy jako chemoterapeutického činidla: mechanismus buněčné smrti. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA a kol. Při normoxii vyvolává 2-deoxy-D-glukóza buněčnou smrt u vybraných typů nádorů nikoli inhibicí glykolýzy, ale interferencí s N-vázanou glykosylací. Mol. Cancer Ther. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J a kol. Kombinace inhibice glykolýzy s chemoterapií vede k protinádorové imunitní odpovědi. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Charakterizace účinku 2-deoxy-d-glukózy (2-DG) na imunitní systém  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Zabraňuje patogenem řízenému akutnímu zánětu a související toxicitě. Inovace ve stárnutí, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A a Azizi Z. Zacílení metabolismu glukózy pro léčbu COVID-19. Sig Transdukt Cíl Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Zvýšené hladiny glukózy podporují infekci SARS-CoV-2 a odpověď monocytů prostřednictvím osy závislé na HIF-1α/glykolýze. Buněčný metabolismus. 32(3), VYDÁNÍ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Kombinační přístup polyfarmakologického adjuvans 2-deoxy-D-glukózy s nízkodávkovou radiační terapií k potlačení cytokinové bouře v léčbě COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Registr klinických studií 2021. Studie fáze II k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti 2-deoxy-D-glukózy u pacientů s COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Dostupné online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Registr klinických studií 2021. Randomizovaná klinická studie se dvěma léčebnými skupinami k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti studovaného léku 2-deoxy-D-glukózy s SOC ve srovnání se samotným SOC při léčbě středně těžkých až těžkých pacientů s COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Dostupné online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***