2-Deoxy-D-glukóza (2-DG): Potenciálně vhodný lék proti COVID-19

2-Deoxy-DGlukóza (2-DG), glukózový analog, který inhibuje glykolýzu, nedávno získala v Indii povolení k nouzovému použití (EUA) pro léčbu středně těžkých až těžkých pacientů s COVID-19. Molekula byla rozsáhle zkoumána a používána v klinických studiích pro své protirakovinné vlastnosti. Kromě jeho použití jako protirakovinného činidla bylo prokázáno, že 2-DG má také protizánětlivé vlastnosti. Byla vyslovena hypotéza, že 2-DG lze použít k léčbě závažného zánětu plic způsobeného virem SARS CoV-2 na základě dat PET skenování o akumulaci 18FDG (radioaktivní 2-DG analog) v zanícených plicích pacientů s COVID-19. Nedávno bylo indickým regulátorem uděleno povolení k nouzovému použití na základě hodnocení fáze 2 (údaje nejsou veřejně dostupné). Použití 2-DG má významné důsledky, pokud jde o zlepšení přístupu k lékům proti COVID-19 pro prostředí s omezenými zdroji, zejména s ohledem na skutečnost, že vakcíny a antivirotika pravděpodobně nebudou dostupné kvůli vysokým nákladům a omezením dodávek. velká část světové populace velmi brzy. 

Molekula glukózy byla od nepaměti vybrána přírodou jako hlavní zdroj energie pro téměř všechny živé buňky a obsahuje prvky potřebné pro buněčný růst a množení. Všechny tyto živé buňky podléhají metabolismu glukózy (glykolýze), který je zesílen u nemocí, jako je rakovina, virové infekce, nemocnosti související s věkem, neuronální onemocnění, jako je epilepsie a další. To je relevantní případ pro analog glukózy, známý jako 2-deoxy-D-glukóza (2-DG), který má být použit jako interferující molekula k blokování metabolismu glukózy.  

2-DG provádí kola posledních 6 desetiletí. Výzkumy provedené v letech 1958-60 ukázaly, že 2-DG má inhibiční účinek nejen na glykolýzu¹ a na pevných a transplantovatelných nádorech u myší² ale měl příznivý účinek i na pacienty s rakovinou³. Od té doby byla provedena řada výzkumů s použitím 2-DG pro prevenci rakoviny a tvorby nádorů^4-7včetně řady klinických studií. Molekula 2-DG však nespatřila světlo světa, aby se stala schváleným lékem regulačními orgány. 

2-DG nejen inhibuje glykolýzu jako analog glukózy, ale také působí jako analog manózy tím, že interferuje s N-vázanou glykosylací. To má za následek špatně složené proteiny vedoucí ke stresu ER. To umožňuje použití 2-DG proti rakovinám rostoucím za normoxických i hypoxických podmínek⁸. Kromě toho bylo prokázáno, že 2-DG indukuje autofagii a apoptózu u různých typů nádorových buněk^{9, 10}. 2-DG také hraje roli při inhibici replikace viru v případě herpesviru spojeného s Kaposiho sarkomem (KSHV) tím, že interferuje s replikací genomu a zabraňuje produkci virionů⁷. S ohledem na jeho protirakovinnou roli bylo prokázáno, že 2-DG inhibuje angiogenezi i metastázy. Je zajímavé, že 2-DG hraje důležitou roli při aktivaci imunitního systému. Protože glykosylace hraje důležitou roli při rozpoznávání antigenu imunitním systémem a skutečnost, že 2-DG inhibuje N-vázanou glykosylaci, může modulovat antigenicitu nádorových buněk. Ukázalo se, že 2-DG zesiluje etoposidy indukovanou protinádorovou odpověď zvýšením náboru CD8 cytotoxických T buněk do nádorových míst^{11, 12}. 2-DG také snížil oxidační stres řízený LPS a poškození kapilár v plicích a také snížení zánětlivých cytokinů¹³. Byla provedena řada klinických studií s použitím 2-DG jako protirakovinného činidla samotného a v kombinaci s jinými léky a bezpečná dávka byla zúžena na 63 mg/kg. Při překročení této dávky byly pozorovány srdeční vedlejší účinky, jako je prodloužení QT intervalu. Bylo pozorováno, že kontinuální intravenózní infuze poskytla lepší výsledky s ohledem na účinnost a menší vedlejší účinky ve srovnání s 2-DG podávaným perorálně. 

Vlastnost 2-DG inhibovat glykolýzu a následně virovou replikaci, jak je uvedeno výše, ve spojení se skutečností, že imunitní buňky (monocyty a makrofágy) v plicích se během onemocnění COVID-19 stávají vysoce glykolytickými.^{14, 15}, byl využíván několika skupinami k boji proti replikaci SARS CoV-2 jako adjuvans s nízkodávkovou radiační terapií¹⁶ nebo 2-DG samostatně^{17, 18}. Samotný 2-DG byl použit ve dvou klinických studiích^{17, 18}, sponzorované laboratořemi Dr. Reddyho a INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG byl vybrán pro zkoušky na základě jeho in vitro inhibičního potenciálu vůči SARS CoV-2. Jednou ze studií byla studie fáze II, ve které byla perorálně podávána celková dávka 63 mg/kg/den (45 mg/kg/den ráno a 18 mg/kg/den večer) po dobu celkem 28 dnů až 110 předměty¹⁷. Pomocí radioindikátoru 18FDG (fludeoxyglukóza) s PET (pozitronová emisní tomografie) prokázala akumulaci radioaktivně značeného 18FDG v zanícených plicích pacientů postižených COVID-19. To by mohlo být způsobeno vysokou metabolickou aktivitou pozorovanou v plicích v důsledku infekce SARS CoV-2 a preferenční akumulace 2-DG může vést k inhibici glykolýzy, což zase může vést k inhibici replikace viru. Tato studie byla dokončena v září 2020. Další studie fáze III byla zahájena v lednu 2021, ve které bude perorálně podávána dávka 90 mg/kg/den (45 mg/kg/den ráno a 45 mg/kg/den večer). celkem na 10 dní pro 220 subjektů¹⁸. Očekává se, že tato zkouška bude dokončena do září 2021. 

Nicméně použití 2-DG bylo uděleno indickým regulátorem nouzovému použití pro použití u středně těžkých až těžkých pacientů s COVID-19. Pokud klinické studie splňují minimální požadované úrovně údajů o bezpečnosti a účinnosti, pak by 2-DG mohl být schválen jako lék používaný pro středně těžké až těžké pacienty s COVID-19. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for Covid 19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that vakcíny a protivirový drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Reference:  

1. Nirenberg MW a Hogg J F. Inhibice anaerobní glykolýzy v nádorových buňkách Ehrlichova ascitu 2-deoxy-D-glukózou. Cancer Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Účinky analogů glukózy (2-deoxy-D-glukóza, 2-deoxy-D-galaktóza) na experimentální nádory. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J a Burk D. Určité metabolické a farmakologické účinky u pacientů s rakovinou, kterým byly podávány infuze 2-deoxy-D-glukózy. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V a Menon M. Účinky 2-deoxy-D-glukózy na glykolýzu, kinetiku proliferace a radiační odezvu lidských rakovinných buněk. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibice růstu fibrosarkomu u krys pomocí antagonisty glukózy 2-deoxy-D-glukózy. Chirurgická operace. 1987 srpen;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Účinky 2-deoxyglukózy na lidské buňky rakoviny prsu citlivé na léky a odolné vůči lékům: studie metabolismu toxicity a magnetické rezonance. Cancer Res. 1990. února 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Větší inhibice buněčného cyklu a cytotoxicita indukovaná 2-deoxy-D-glukózou v nádorových buňkách léčených za hypoxických vs aerobních podmínek. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Zázraky 2-deoxy-D-glukózy. IUBMB Život. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Hodnocení 2-deoxy-D-glukózy jako chemoterapeutického činidla: mechanismus buněčné smrti. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA a kol. Při normoxii vyvolává 2-deoxy-D-glukóza buněčnou smrt u vybraných typů nádorů nikoli inhibicí glykolýzy, ale interferencí s N-vázanou glykosylací. Mol. Cancer Ther. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J a kol. Kombinace inhibice glykolýzy s chemoterapií vede k protinádorové imunitní odpovědi. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Charakterizace účinku 2-deoxy-d-glukózy (2-DG) na imunitní systém  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Zabraňuje patogenem řízenému akutnímu zánětu a související toxicitě. Inovace ve stárnutí, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A a Azizi Z. Zacílení metabolismu glukózy pro léčbu COVID-19. Sig Transdukt Cíl Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Zvýšené hladiny glukózy podporují infekci SARS-CoV-2 a odpověď monocytů prostřednictvím osy závislé na HIF-1α/glykolýze. Buněčný metabolismus. 32(3), VYDÁNÍ 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Kombinační přístup polyfarmakologického adjuvans 2-deoxy-D-glukózy s nízkodávkovou radiační terapií k potlačení cytokinové bouře v léčbě COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Registr klinických studií 2021. Studie fáze II k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti 2-deoxy-D-glukózy u pacientů s COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Dostupné online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Registr klinických studií 2021. Randomizovaná klinická studie se dvěma léčebnými skupinami k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti studovaného léku 2-deoxy-D-glukózy s SOC ve srovnání se samotným SOC při léčbě středně těžkých až těžkých pacientů s COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Dostupné online na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***