Proměnlivé (pozitivní a negativní) účinky nikotinu na mozek

Nikotin má širokou škálu neurofyziologických účinků, z nichž ne všechny jsou negativní, přestože se všeobecně považuje nikotin za jednoduše škodlivou látku. Nikotin má různé prokognitivní účinky a byl dokonce použit v transdermální terapii ke zlepšení pozornosti, paměti a psychomotorické rychlosti u mírné kognitivní poruchy.¹. Furthermore, nicotinic receptor agonists are being investigated for treatment in schizophrenia and Alzheimerova nemoc² ukazuje, že účinky molekuly jsou komplexní, nikoli černobílé, jak se popisuje v médiích.

Nikotin je centrální nervový systém povzbuzující látka³ with positive and negative effects on the mozek (the judgement of positive and negative defined by effects on chování which are considered socially as productive to the wellbeing of individuals, with subjective positive effects representing increased wellbeing of individuals in society). Nicotine affects signalling of various neurotransmitters in the brain⁴, primárně působící prostřednictvím nikotinových receptorů neurotransmiteru acetylcholinu⁵ a jeho návykové vlastnosti vycházejí ze stimulace uvolňování dopaminu v nucleus accumbens⁶ v části mozku známé jako bazální přední mozek, který vytváří subjektivní prožitek slasti (odměny) umožňující vytvoření návykového chování⁷ jako je řetězové kouření.

Nikotin je agonista nikotinových acetylcholinových (nACh) receptorů, které jsou ionotropní (agonismus vyvolává otevření určitých iontových kanálů)⁸. Tento článek vyloučí receptory nacházející se na neuromuskulárních spojeních. Acetylcholin agonizuje oba typy acetylcholinových receptorů: nikotinové a muskarinové receptory, které jsou metabotropní (agonismus indukuje řadu metabolických kroků)⁹. Síla a účinnost farmakologických látek na receptorech je multifaktoriální, včetně vazebné afinity, schopnosti způsobit agonistický účinek (jako je indukce genové transkripce), účinku na receptor (někteří agonisté mohou způsobit downregulaci receptoru), disociace od receptoru atd.¹⁰. V případě nikotinu je obecně považován alespoň za středně silného agonistu nACh receptoru¹¹protože navzdory masivním rozdílům v chemické struktuře nikotinu a acetylcholinu obsahují obě molekuly oblast s kationtem dusíku (kladně nabitý dusík) a další oblast akceptoru vodíkové vazby¹².

nACh receptor se skládá z 5 polypeptidových podjednotek a mutace v podjednotkách polypeptidového řetězce způsobující omezený agonismus nACh receptorů mohou způsobit různé neurologické patologie, jako je epilepsie, mentální retardace a kognitivní deficity.¹³. U Alzheimerovy choroby jsou nACh receptory downregulovány¹⁴, proud kuřáků jsou spojeny s 60% snížením rizika Parkinsonovy choroby¹⁵léky zvyšující agonismus nACh v mozku se používají k léčbě Alzheimerovy choroby¹⁶ (Agonisté nACh se v současné době vyvíjejí k léčbě Alzheimerovy choroby¹⁷) a skutečnost, že nikotin v nízkých až středních dávkách zlepšuje kognitivní funkce¹⁸ zdůrazňuje význam agonismu nACh receptoru pro optimální kognitivní funkce.

Primárními zdravotními problémy při kouření jsou rakovina a srdeční choroby¹⁹. Rizika kouření však nemusí být stejná jako rizika požití nikotinu bez tabáku, jako je odpařování nikotinové tekutiny nebo žvýkání nikotinové žvýkačky. Kardiovaskulární toxicita konzumace nikotinu je výrazně nižší než u kouření cigaret²⁰. Krátkodobé a dlouhodobé užívání nikotinu nemá tendenci urychlovat ukládání arteriálního plaku²⁰ ale stále může být rizikem kvůli vazokonstrikčním účinkům nikotinu²⁰. Dále byla testována genotoxicita (tedy karcinogenita) nikotinu. Některé testy hodnotící genotoxicitu nikotinu ukazují potenciální karcinogenitu prostřednictvím chromozomálních aberací a výměny sesterských chromatid při koncentracích nikotinu pouze 2 až 3krát vyšších než koncentrace nikotinu v séru kuřáků²¹. Studie účinků nikotinu na lidské lymfocyty však neprokázala žádný účinek²¹ ale to může být anomální vzhledem ke snížení poškození DNA způsobeného nikotinem při současné inkubaci s antagonistou nACh receptoru²¹ naznačuje, že příčina oxidačního stresu nikotinem může být závislá na aktivaci samotného nACh receptoru²¹.

Dlouhodobé užívání nikotinu může způsobit desenzibilizaci nACh receptorů²² protože endogenní acetylcholin může být metabolizován enzymem acetylcholinesterázou, zatímco nikotin nikoli, což vede k prodloužené vazbě na receptory²². U myší vystavených výparům obsahujícím nikotin po dobu 6 měsíců byl obsah dopaminu ve frontálním kortexu (FC) významně zvýšen, zatímco obsah dopaminu ve striatu (STR) byl významně snížen.²³. Nebyl zjištěn žádný významný vliv na koncentrace serotoninu²³. Glutamát (excitační neurotransmiter) byl mírně zvýšen jak v FC, tak v STR a GABA (inhibiční neurotransmiter byl mírně snížen v obou²³. Protože GABA inhibuje uvolňování dopaminu, zatímco glutamát jej zvyšuje²³významná dopaminergní aktivace mezolimbické dráhy²⁴ (spojené s odměnou a chováním²⁵) a uvolňovací účinek nikotinu na endogenní opioidy²⁶ může vysvětlit vysokou návykovost nikotinu a rozvoj návykového chování. A konečně, zvýšení aktivace dopaminu a nACh receptoru může vysvětlit zlepšení motorické odpovědi od nikotinu v testech soustředěné a trvalé pozornosti a rozpoznávací paměti.²⁷.

***

Reference:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinová léčba mírné kognitivní poruchy. Šestiměsíční dvojitě zaslepená pilotní klinická studie. Neurologie. 6. ledna 2012; 10(78): 2–91. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. and Gould TJ., 2002. Neuronální nikotinové acetylcholinové receptory: Účast na Alzheimerově chorobě a schizofrenii. Recenze behaviorální a kognitivní neurovědy. Svazek: 1 číslo: 1, strana(y): 5-20 Vydání: 1. března 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Národní lékařská knihovna (USA), Národní centrum pro biotechnologické informace; 2004-. PubChem Compound Summary pro CID 89594, Nikotin; [citováno 2021. května 8]. Dostupný z: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologické aspekty spojení mezi kouřením a depresí. Harv Rev Psychiatry. 2000 září;8(3):99-110. PMID: 10973935. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologie nikotinu: závislost, nemoci způsobené kouřením a terapeutika. Roční přehled farmakologie a toxikologie, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systémový nikotin stimuluje uvolňování dopaminu v nucleus accumbens: přehodnocení role N-methyl-D-aspartátových receptorů ve ventrální tegmentální oblasti. J Pharmacol Exp Ther. 2000 srpen;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamin a drogová závislost: spojení nucleus accumbens shell. Neurofarmakologie, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Savčí nikotinové acetylcholinové receptory: od struktury k funkci. Fyziologické recenze, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang a Neumann, 1980. Acetylcholinový receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Zpřístupněno dne 07. května 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverzní agonismus a funkční selektivita, Mezinárodní žurnál neuropsychofarmakologie, Svazek 21, vydání 10, říjen 2018, stránky 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, mezinárodní vydání Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Květ, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Struktura a funkce neuronového nikotinového acetylcholinového receptoru a reakce na nikotin. Mezinárodní přehled neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotinové mutace acetylcholinového receptoru. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editoři. Jasperovy základní mechanismy epilepsií [Internet]. 4. vydání. Bethesda (MD): Národní centrum pro biotechnologické informace (USA); 2012. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Unikátní mechanismus účinku léků na Alzheimerovu chorobu na mozkové nikotinové acetylcholinové receptory a NMDA receptory. Humanitní vědy, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Kouření tabáku a riziko Parkinsonovy choroby. 65leté sledování 30,000 94 britských lékařů. Neurologie. sv. 20 č. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimerova choroba: Zacílení na cholinergní systém. Současná neurofarmakologie, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Vývoj nikotinových agonistů pro léčbu Alzheimerovy choroby. In: Giacobini E., Becker RE (eds.) Alzheimerova choroba. Pokroky v terapii Alzheimerovy choroby. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitivní účinky nikotinu: Nedávný pokrok. Současná neurofarmakologie, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Účinky kouření cigaret na zdraví. Dostupné online na https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Zpřístupněno dne 07. května 2021.  

20. Benowitz, NL a Burbank, AD (2016). Kardiovaskulární toxicita nikotinu: Důsledky pro používání elektronických cigaret. Trendy v kardiovaskulární medicíně, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: Karcinogenita a účinky na odpověď na léčbu rakoviny – přehled. Hranice v onkologii, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Struktura a funkce neuronového nikotinového acetylcholinového receptoru a reakce na nikotin. Mezinárodní přehled neurobiologie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Účinky chronické inhalace páry elektronické cigarety obsahující nikotin na neurotransmitery ve frontálním kortexu a striátu myší C57BL/6. Přední. Pharmacol., 12. srpna 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mezolimbická aktivace dopaminu – klíč k posílení nikotinu?. Sympozium nadace Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mezolimbická stezka. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Zpřístupněno dne 07. května 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. a Neff N., 2011. Nikotin a endogenní opioidy: Neurochemické a farmakologické důkazy. Neurofarmakologie. Ročník 60, čísla 7–8, červen 2011, strany 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Vliv nikotinu na aktivaci mozku při plnění úkolu pracovní paměti. Proceedings of the National Academy of Sciences duben 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***