LZTFL1: Identifikován vysoce rizikový gen COVID-19 společný pro Jihoasijce

Exprese LZTFL1 způsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibicí EMT (epitelově-mezenchymální přechod), vývojové reakce zapojené do hojení ran a zotavení z nemoci . Podobně jako TMPRSS2 představuje LZTFL1 potenciální cílovou látku , která by mohla být využita k vývoji nových léků proti COVID-19.

Onemocnění COVID-19 způsobilo chaos milionům lidí na celém světě, vedlo k milionům úmrtí na celém světě a zastavilo ekonomiky většiny zemí. Výzkumné studie za poslední 2 roky vedly k významnému pokroku v chápání této nemoci, což vedlo k identifikaci léčivých přípravků pro vývoj léku na COVID-19 a k vývoji účinných vakcín, které by zabránily dalšímu šíření nemoci. Stále však zbývá jen málo času k úplnému pochopení nemoci způsobené virem SARS-CoV-2 a další studie jsou nezbytné a probíhají, abychom lépe pochopili naše znalosti o COVID-19.

Ve výzkumném článku publikovaném včera v časopise Nature Genetics vědci identifikovali gen LZTFL1 (transkripční faktor leucinového zipu podobný 1), který může být zapleten do způsobení závažného onemocnění COVID-19 u lidí jihoasijského původu. To bylo možné díky provedení GWAS (celogenomové asociační studie) s využitím výpočetních i mokrých laboratorních experimentů a identifikovali oblast lidského chromozomu 3p21.31 jako oblast s nejsilnější asociací a propůjčující náchylnost k infekci COVID-19 ¹ . Genetická variace v genech přítomných v lokusu 3p21.31 představuje dvojnásobné zvýšení rizika respiračního selhání v důsledku COVID-19 ² . Kromě toho genetické variace v genech v tomto chromozomálním lokusu nese více než 60 % jedinců jihoasijského původu (SAS) ve srovnání s 15 % skupin evropského původu (EUR). To může být jeden z důvodů, které vysvětlují přetrvávající vysokou náchylnost k infekci a vyšší úmrtnost v této populaci v zemích, jako je Spojené království ^3,4.

LZTFL1 je jeden takový gen asociovaný s lokusem 3p21.31 a jeho abnormálně vysoká exprese způsobená interakcí enhanceru rs1773054 s promotorem LZTFL1 má vážné důsledky pro onemocnění COVID-19, což činí jedince vysoce náchylnými a způsobuje onemocnění s vysokou závažností. Zvýšená exprese LZTF1 inhibuje EMT (epitelový mezenchymální přechod) ⁵ , vývojovou dráhu, která je aktivována virovou odpovědí a hraje důležitou roli ve vrozené imunitní odpovědi a při zotavení z infekce. Snížená exprese LZTFL1 podporuje EMT ⁶ , což způsobuje proliferaci epiteliálních buněk k opravě poškozených tkání, a tím překonání onemocnění. V kontextu virové infekce SARS-CoV-2 vede EMT také k deregulaci receptoru ACE2 a TMPRSS2 (serinová membránová proteáza typu 2), která inhibuje vstup viru do plicních epiteliálních buněk. Naopak inhibice EMT způsobená zvýšenými hladinami LZTFL1 vede ke zvýšeným hladinám ACE2 a TMPRSS2, čímž podporuje vstup viru a způsobuje těžké onemocnění COVID-19. Pro získání hlubších poznatků o roli a interakci signální dráhy EMT s LZTFL1 v kontextu vzniku plicních onemocnění jsou zapotřebí další studie.

Nedávno jsme diskutovali o významu TMPRSS2 jako potenciálního cíle léčiva a vývoji MM3122, nového kandidáta na léčivo pro léčbu COVID-19 ⁷ . Vyšší exprese LZTFL1 také způsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibicí EMT ⁸ . Podobně jako TMPRSS2 představuje LZTFL1 také potenciální cíl léčiva, který lze využít k vývoji nových léků proti COVID-19.

*** 

Reference: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. a kol. Identifikace LZTFL1 jako kandidátního efektorového genu v rizikovém lokusu COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. a kol. Celogenomová asociační studie závažného onemocnění COVID-19 s respiračním selháním. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnické rozdíly v úmrtnosti na COVID-19 během prvních dvou vln pandemie koronaviru: celostátní kohortová studie 29 milionů dospělých v Anglii. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW a kol. Oprava na: COVID-19 v intenzivní péči: epidemiologie první epidemické vlny v Anglii, Walesu a Severním Irsku. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Základy epiteliálně-mezenchymálního přechodu. J. Clin. Investovat. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. a kol. LZTFL1 potlačuje tumorigenezi plic udržováním diferenciace plicních epiteliálních buněk. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Hlavní kandidát na nový antivirový lék na COVID-19. Vědecký Evropan. Publikováno 1. listopadu 2021. Dostupné online na http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. a kol. Tumor-supresivní funkce transkripčního faktoru leucinového zipu 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***