LZTFL1: Identifikován vysoce rizikový gen COVID-19 společný pro Jihoasijce

Exprese LZTFL1 způsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibicí EMT (epiteliální mezenchymální přechod), což je vývojová reakce zapojená do hojení ran a zotavení z nemoc. Podobným způsobem jako TMPRSS2 představuje LZTFL1 potenciál droga cíl, který lze využít k vývoji nových léků proti Covid 19. 

Covid 19 nemoc způsobil zmatek mezi miliony lidí po celém světě, který vedl k milionům úmrtí na celém světě a přivedl ekonomiky většiny zemí k drtivé zastávce. Investigativní studie za poslední 2 roky vedly k významnému pokroku v chápání nemoci, což vedlo k identifikaci cílů léků pro vývoj léku. Covid 19 a vývoj účinných vakcín, aby se zabránilo dalšímu šíření nemoci. Stále jsme však daleko, abychom plně porozuměli nemoci způsobené SARS-CoV-2 a další studie jsou nezbytné a pokračují, abychom lépe porozuměli našim znalostem COVID-19. 

Ve výzkumném článku zveřejněném včera v Nature Genetics vědci identifikovali gen LZTFL1 (transkripční faktor leucinového zipu jako 1), který se může podílet na vzniku závažných onemocnění. Covid 19 onemocnění u lidí jihoasijského původu. To bylo umožněno provedením GWAS (genomové široké asociační studie) s využitím jak výpočtových, tak mokrých laboratorních experimentů a identifikovala oblast lidského chromozomu 3p21.31 jako oblast s nejsilnější asociací a propůjčující náchylnost k infekci COVID-19.¹. Genetická variace v genech přítomných v lokusu 3p21.31 představuje dvojnásobné zvýšené riziko respiračního selhání v důsledku COVID-19². Navíc genetické variace v genech v tomto chromozomovém lokusu nese více než 60 % jedinců s jihoasijským původem (SAS), ve srovnání s 15 % evropských skupin předků (EUR). To může být jedním z důvodů, proč vysvětlit přetrvávající vysokou náchylnost k infekcím a vyšší úmrtnost u této populace v zemích, jako je Velká Británie^3,4. 

LZTFL1 je jeden takový gen spojený s lokusem 3p21.31 a jeho abnormálně vysoká exprese způsobená interakcí zesilovače rs1773054 s promotorem LZTFL1 má vážné důsledky pro onemocnění COVID-19, díky čemuž jsou jednotlivci vysoce vnímaví a způsobují onemocnění s vysokou závažností. Zvýšená exprese LZTF1 inhibuje EMT (epiteliální mezenchymální přechod)⁵, vývojová dráha, která je aktivována virovou odpovědí a hraje důležitou roli ve vrozené imunitní odpovědi a při zotavování se z infekce. Snížená exprese LZTFL1 podporuje EMT⁶ způsobující proliferaci epiteliálních buněk k opravě poškozených tkání, a tím k překonání onemocnění. V souvislosti s virovou infekcí SARS-CoV-2 vede EMT také k deregulaci receptoru ACE2 a TMPRSS2 (proteáza serinové membrány typu 2), která inhibuje vstup viru do plicních epiteliálních buněk. Naopak inhibice EMT způsobená zvýšenými hladinami LZTFL1 vede ke zvýšeným hladinám ACE2 a TMPRSS2, čímž podporuje vstup viru a způsobuje závažné onemocnění COVID-19. K získání většího náhledu na roli a interakci EMT dráhy s LZTFL1 v kontextu způsobování plicního onemocnění jsou zapotřebí další studie. 

Nedávno jsme diskutovali o důležitosti TMPRSS2 jako potenciálního lékového cíle a vývoji MM3122, nového lékového kandidáta pro léčbu COVID-19⁷. Vyšší exprese LZTFL1 také způsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibicí EMT⁸. Podobně jako TMPRSS2 představuje LZTFL1 také potenciální lékový cíl, který lze využít k vývoji nových léků proti COVID-19.  

*** 

Reference: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. a kol. Identifikace LZTFL1 jako kandidátního efektorového genu v rizikovém lokusu COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. a kol. Celogenomová asociační studie závažného onemocnění COVID-19 s respiračním selháním. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnické rozdíly v úmrtnosti na COVID-19 během prvních dvou vln pandemie koronaviru: celostátní kohortová studie 29 milionů dospělých v Anglii. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW a kol. Oprava na: COVID-19 v intenzivní péči: epidemiologie první epidemické vlny v Anglii, Walesu a Severním Irsku. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Základy epiteliálně-mezenchymálního přechodu. J. Clin. Investovat. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. a kol. LZTFL1 potlačuje tumorigenezi plic udržováním diferenciace plicních epiteliálních buněk. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Hlavní kandidát na nový antivirový lék na COVID-19. Vědecký Evropan. Publikováno 1. listopadu 2021. Dostupné online na http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. a kol. Tumor-supresivní funkce transkripčního faktoru leucinového zipu 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***