Na androgeny, jako je testosteron, se obecně pohlíží zjednodušeně tak, že vytvářejí agresivitu, impulzivitu a antisociální chování. Androgeny však ovlivňují chování komplexním způsobem, který zahrnuje podporu prosociálního i antisociálního chování s trendem chování ke zvýšení sociálního postavení.1. Ve studii testující akutní účinek testosteronu na chování byla testosteronová skupina s větší pravděpodobností štědře odměňována vnímané dobré nabídky v testu a zároveň byla přísnější při trestání vnímaných špatných nabídek.1. Kromě toho není známo, že existují důkazy, které naznačují, že snížené sérové androgeny, jak je vidět při progresi věku, jsou hlavním rizikovým faktorem pro neurodegenerativní onemocnění, a že účinek ε4 varianty genu ApoE u myší (který snižuje paměť a prostorové učení) se předchází podáváním androgenů2.
Androgeny jsou steroidní hormony, které agonizují jaderný androgenní receptor a způsobují transkripci genů, které způsobují vývoj mužských sekundárních pohlavních znaků3. Androgeny se tvoří endogenně prostřednictvím steroidogeneze, což je vícestupňový proces přeměny cholesterolu na různé steroidní hormony.4. Pozoruhodné endogenní steroidní hormony s významným agonismem androgenního receptoru jsou testosteron a jeho metabolit dihydrotestosteron3. Jiné endogenní androgeny jsou považovány za slabé agonisty a jsou často prekurzory steroidogeneze testosteronu. Testosteron je substrátem pro enzym aromatázu, na rozdíl od dihydrotestosteronu, který je považován za „čistý“ androgen, jehož prostřednictvím je metabolizován na silný estrogen estradiol.5, takže se tento článek pokusí odlišit androgenní účinky na savce mozek z nepřímé estrogenní signalizace z metabolismu testosteronu.
Je známo, že estradiol má neuroprotektivní účinky a je zkoumán jako terapie Alzheimer' s nemocí, ale také bylo zjištěno, že androgenní signalizace androgenů ve fyziologických koncentracích (bez metabolismu na estrogeny) je také neuroprotektivní6. Indukovaný apoptotický účinek v kultivovaných lidských neuronech je snížen při společné kultivaci s testosteronem a inhibitorem aromatázy a také při společné kultivaci s nearomatizovatelným androgenem miboleronem6, což naznačuje, že metabolismus testosteronu na estradiol není nezbytný pro jeho neuroprotektivní účinky. Kromě toho, když je testosteron kultivován společně s antiandrogenem (flutamidem), již nemá ochranné účinky na lidské neurony.6 což naznačuje, že androgenní signalizace může být neuroprotektivní.
Podání vysoké dávky (5 mg/kg, což se rovná 400 mg u 80kg dospělého muže) androgenů (včetně testosteron propionátu a blíže nespecifikovaného esteru dihydrotestosteronu) u potkanů snižuje dopamin v hypotalamu a amygdale, bez ovlivnění noradrenalinu a serotoninu a bez zjevného účinku na jiné mozek regiony7. Dále androgeny ovlivňují chování tím, že ovlivňují mezokortikolimbický systém8. Mezokortikolimbický systém se podílí na učení o odměně (a tedy na závislosti), takže ovlivňuje chování9.
Podávání testosteronu do nucleus accumbens krys způsobuje podmiňování místa v důsledku spojení místa s odměnou (srovnatelně je to také účinek léků uvolňujících dopamin)8. Tato reakce na androgeny je eliminována, když dopamin D1 a D2 antagonista receptoru se podává současně8, což naznačuje vliv testosteronu na dopaminovou signalizaci. Mladým kuřatům samcům, kterým byl podáván testosteron, klovala zrna známé barvy a více hledala partnera, na rozdíl od kuřat léčených placebem, která vykazovala větší flexibilitu v chování.8. Zdá se, že testosteron inhibuje schopnost změnit strategii reakce, když není účinná, což je podporováno účinkem antiandrogenní léčby u kuřat, který snižuje perzistenci8.
Potkani po gonadektomii měli menší vytrvalost v operativních kondičních úkolech a vykazovali deficit pracovní paměti ve srovnání s krysami po gonadektomii léčenými testosteronem8. Kromě toho významně snižující agonismus androgenních receptorů, například prostřednictvím antiandrogenů, způsobuje snížení výkonných funkcí, kognitivní kontroly, pozornosti a vizuoprostorové schopnosti, se současným snížením šedé hmoty v oblastech prefrontálního kortexu.8. Hustota dendritické páteře je zvýšena v limbickém systému potkanů léčených vysokými dávkami testosteronu. V mediálním prefrontálním kortexu zvyšuje dihydrotestosteron tvorbu dendritické páteře8, což naznačuje význam androgenů v mozek.
***
Reference:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron způsobuje pro- a antisociální chování Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgeny ve zdraví a nemoci: přehled. Hormony a chování, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgenní fyziologie, farmakologie, použití a zneužití. [Aktualizováno 2020. října 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editoři. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Dostupný z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyklopedie neurověd, 2009. Steroidogeneze. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatáza. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteronem zprostředkovaná neuroprotekce prostřednictvím androgenního receptoru v lidských primárních neuronech. J Neurochem. červen 2001;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Působení androgenních steroidů na mozkové neurotransmitery u potkanů. Neuroendokrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgenní regulace mezokortikolimbického systému a exekutivní funkce. Přední. Endocrinol., 05. června 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Evropská komise 2019. Výsledky výzkumu CORDIS EU – Mezokortikolimbický systém: funkční anatomie, synaptická plasticita vyvolaná léky a behaviorální koreláty synaptické inhibice. Dostupné online na https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
