''Ústřední dogma molekulární biologie se zabývá detailním přenosem sekvenční informace z DNA do proteinu prostřednictvím RNA po zbytku. Uvádí, že taková informace je jednosměrná z DNA do proteinu a nemůže být přenesena z proteinu ani na protein, ani na nukleovou kyselinu“ (Crick F., 1970).
Stanley Miller provedl experimenty v roce 1952 a další v roce 1959, aby pochopil a rozluštil původ života v primordiálním pozemském prostředí a žil až do roku 2007. Během jeho doby byla DNA chápána jako důležitá biologický molekula, vlastně nejdůležitější biologická molekula z hlediska informačního polymeru. Zdá se však, že Miller ve svých dílech a myšlenkách zcela vynechal jakoukoli zmínku o „informační molekule související s nukleovou kyselinou“.
Jedním z podivných aspektů Millerova experimentu je, proč zapomněl hledat informační polymer nukleové kyseliny v podmínkách rané Země a zaměřil se pouze na aminokyseliny? Je to proto, že nepoužil fosfátové prekurzory, ačkoli fosfor je pravděpodobně přítomen v primitivních podmínkách sopečné erupce? Nebo to předpokládal protein mohl být pouze informačním polymerem, a proto hledal pouze aminokyseliny? Byl přesvědčen, že bílkoviny jsou základem pro vznik života, a proto ve svém experimentu hledal pouze existenci aminokyselin nebo skutečnost, že bílkoviny plní všechny funkce v lidském těle a jsou základem toho, jací jsme fenotypově a tedy více důležitější než nukleové kyseliny, což si v té době mohl myslet?
Před 70 lety se toho o proteinech a jejich funkčnosti vědělo hodně a o nukleové kyselině v té době méně. Protože bílkoviny jsou zodpovědné za všechny biologické reakce v těle, Miller se domníval, že by měly být nosičem informací; a proto hledal stavební kameny bílkovin pouze ve svých experimentech. Je pravděpodobné, že stavební bloky nukleových kyselin byly také vytvořeny, ale byly přítomny v takových stopových množstvích, které nebylo možné detekovat kvůli nedostatku sofistikovaných přístrojů.
DNA struktura byla odhalena o rok později v roce 1953, která navrhla dvojitou spirálovou strukturu pro DNA a hovořila o její replikační vlastnosti. To dalo vzniknout slavnémuCentrální dogma of Molecular Biology“ v roce 1970 od slavného vědce Francise Cricka!1 A vědci byli tak naladěni a přesvědčeni centrálním dogmatem, že se neohlíželi zpět po prekurzorech nukleových kyselin v primitivních pozemských podmínkách.
Zdá se, že příběh Millerem nekončí; Zdá se, že nikdo nehledal prekurzory nukleových kyselin v primitivních pozemských podmínkách po velmi dlouhou dobu – což je v této rychle se rozvíjející fázi vědy velmi překvapivé. Ačkoli existují zprávy o syntéze adeninu v prebiotickém kontextu2 ale významné zprávy o prebiotické syntéze nukleotidových prekurzorů byly od Sutherlanda3 v roce 2009 a dále. V roce 2017 výzkumníci4 simulovaly podobné redukční podmínky, jaké používali Miller a Urey k výrobě nukleobází RNA pomocí elektrických výbojů a vysoce výkonných laserem řízených dopadů plazmatu.
Pokud Miller skutečně uvažoval o proteinu jako o informačním polymeru, vyvstává otázka: „Je protein skutečně informačním polymerem“? Po téměř půlstoletí dominance „centrálního dogmatu“ se dostáváme ke Kooninovu papíru5 z roku 2012 s názvem „Stále trvá ústřední dogma? Příběh o prionu, špatně složeném proteinu, který způsobuje onemocnění, je toho příkladem. Proč špatně složený prionový protein v těle nespouští imunitní odpověď a/nebo je vyloučen ze systému? Místo toho tento špatně složený protein začne dělat jiné jemu podobné proteiny jako „špatné“, jako je tomu u onemocnění CZD. Proč jsou „dobré“ proteiny vedeny/diktovány jiným „špatným“ proteinem, který má být špatně složen, a proč to buněčný aparát nezastaví? Jaké informace má tento špatně poskládaný protein, který se „přenese“ na jiné podobné proteiny a ty začnou fungovat nevyzpytatelně? Dále, priony vykazují extrémně neobvyklé vlastnosti, zejména mimořádnou odolnost vůči ošetření, které inaktivuje i ty nejmenší molekuly nukleové kyseliny, jako je vysokodávkové UV záření.6. Priony mohou být zničeny předehřátím při teplotách nad 100 °C v přítomnosti detergentů s následným enzymatickým zpracováním7.
Studie na kvasinkách ukázaly, že prionové proteiny mají neuspořádanou doménu určující priony, která spouští jejich konformační přechod z dobrého na „špatný“ protein.8. Prionová konformace se tvoří spontánně s nízkou frekvencí (řádově 10-6)9 a přepínání do az prionového stavu se zvyšuje za stresových podmínek10. Mutanti byli izolováni v heterologních prionových genech s mnohem vyšší frekvencí tvorby prionů11.
Naznačují výše uvedené studie, že chybně složené prionové proteiny předávají informace jiným proteinům a mohou se případně vrátit do DNA, aby spustily mutace v prionových genech? Genetická asimilace prionově závislé fenotypové dědičnosti naznačuje, že by to mohlo být možné. Do dnešního dne však reverzní translace (protein do DNA) nebyla objevena a zdá se velmi nepravděpodobné, že by někdy byla objevena kvůli silnému vlivu centrálního dogmatu a potenciálnímu nedostatku financí pro takové snahy. Je však možné, že základní molekulární mechanismy pro kanál přenosu informace z proteinu do DNA jsou zcela odlišné od hypotetické reverzní translace a mohou v určitém okamžiku vyjít najevo. Je těžké na to odpovědět, ale zcela jistě je charakteristickým znakem vědy svobodný nespoutaný duch bádání a manželství s dogmatem nebo kultem je pro vědu prokletí a má potenciál programovat myšlení vědecké komunity.
***
Reference:
1. Crick F., 1970. Centrální dogma molekulární biologie. Nature 227, 561–563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey and Beyond: Co jsme se naučili o prebiotických organických syntetických reakcích za posledních 60 let? Výroční přehled věd o Zemi a planetárních vědách. sv. 41:207-229 (datum vydání svazku květen 2013) Poprvé publikováno online jako recenze v předstihu dne 7. března 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Syntéza aktivovaných pyrimidinových ribonukleotidů za prebioticky přijatelných podmínek. Příroda 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Tvorba nukleobází v Miller-Ureyově redukční atmosféře. PNAS 25. dubna 2017 114 (17) 4306-4311; poprvé publikováno 10. dubna 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. Stojí ještě ústřední dogma?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Purifikované priony klusavky odolávají inaktivaci UV zářením. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al 2003. Enzymatická degradace prionového proteinu v mozkovém kmeni z infikovaného skotu a ovcí. The Journal of Infectious Diseases, svazek 188, číslo 11, 1. prosince 2003, strany 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: Nativně rozvinutý kvasinkový prionový monomer přijímá soubor zhroucených a rychle fluktuujících struktur. Proč Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Důkaz pro proteinový mutátor v kvasinkách: role chaperonu ssb souvisejícího s Hsp70 při tvorbě, stabilitě a toxicitě [PSI] prionu. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Priony, proteinová homeostáza a fenotypová diverzita. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Buněčné faktory důležité pro de novo tvorbu kvasinkových prionů. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
