Vědci objevili způsob, jak navrhnout účinné léky tím, že dají sloučenině správnou 3D orientaci, která je důležitá pro její biologický činnost.
Pokrok ve zdravotnictví závisí na pochopení biologie a nemoc, vývoj technik a léků pro správnou diagnózu a nakonec i léčbu onemocnění. Po mnoha desetiletích výzkumu vědci pochopili složité mechanismy, které se podílejí na konkrétní nemoci, což vedlo k mnoha novým objevům. Stále však existuje několik problémů, kterým čelíme, pokud jde o nalezení a vývoj nového léku, který by nabídl nový způsob léčby. Stále nemáme žádné léky nebo způsoby boje proti mnoha nemocem. Cesta od prvního objevení potenciálního léku a jeho vývoje je nejen složitá, časově náročná a nákladná, ale někdy i po letech studia jsou výsledky špatné a veškerá dřina přijde vniveč.
Na základě struktury drogový design je nyní potenciální oblastí, ve které bylo dosaženo úspěchu u nových léků. To bylo možné díky masivním a rostoucím genomickým, proteomickým a strukturálním informacím dostupným pro lidi. Tyto informace umožnily identifikovat nové cíle a zkoumat interakce mezi léky a jejich cíli pro objevování léků. Rentgenová krystalografie a bioinformatika umožnily velké množství strukturních informací o droga cíle. Navzdory tomuto pokroku je významnou výzvou při objevování léků schopnost řídit trojrozměrnou (3D) strukturu molekul – potenciálních léků – s nepatrnou přesností. Taková omezení jsou vážným omezením objevování nových léků.
Ve studii publikované v Věda, tým vedený výzkumníky z Graduate Center of The City University of New York vymyslel způsob, který umožňuje rychleji a spolehlivěji měnit 3D strukturu chemických molekul během procesu objevování léků. Tým navázal na práci laureáta Nobelovy ceny Akiry Suzuki, chemika, který vyvinul cross-coupling reakce, které ukázaly, že dva atomy uhlíku lze spojit pomocí palladiových katalyzátorů, a za tuto konkrétní práci získal Nobelovu cenu. Jeho původní objev umožnil výzkumníkům rychleji konstruovat a syntetizovat nové kandidáty na léky, ale omezoval se pouze na výrobu plochých 2D molekul. Tyto nové molekuly byly úspěšně použity pro aplikace v lékařství nebo průmyslu, ale Suzukiho metoda nemohla být použita k manipulaci s 3D strukturou molekuly během procesu návrhu a vývoje nového léku.
Většina biologických sloučenin používaných v lékařství jsou chirální molekuly, což znamená, že dvě molekuly jsou navzájem zrcadlovými obrazy, ačkoli mohou mít stejnou 2D strukturu – jako pravá a levá ruka. Takové zrcadlové molekuly budou mít různý biologický účinek a odezvu v těle. Jeden zrcadlový obraz by mohl být lékařsky prospěšný, zatímco druhý by mohl mít nepříznivý účinek. Ukázkovým příkladem toho je thalidomidová tragédie v 1950. a 1960. letech 3. století, kdy byl lék thalidomid předepisován těhotným ženám jako sedativum ve formě obou jeho zrcadlových obrazů, jeden zrcadlový obraz byl užitečný, ale druhý způsobil ničivé vrozené vady u narozených dětí. těm ženám, které užily špatnou drogu. Tento scénář dává význam kontrole uspořádání jednotlivých atomů, které tvoří 3D strukturu molekuly. Ačkoli se Suzukiho cross-coupling reakce běžně používají při objevování léků, mezeru v manipulaci s XNUMXD strukturou molekul je třeba ještě zaplnit.
Tato studie byla zaměřena na dosažení kontroly, která by pomohla při selektivním vytváření zrcadlových obrazů molekuly. Výzkumníci navrhli metodu, jak pečlivě orientovat molekuly v jejich 3D strukturách. Nejprve vyvinuli statistické metody, které předpovídají výsledek chemického procesu. Poté byly tyto modely aplikovány k vývoji vhodných podmínek, ve kterých by mohla být řízena 3D molekulární struktura. Během palladiem katalyzované cross-coupling reakce jsou přidávány různé fosfinové přísady, které ovlivňují finální 3D geometrii cross-coupling produktu a pochopení tohoto procesu bylo klíčové. Konečným cílem bylo buď zachovat 3D orientaci výchozí molekuly, nebo ji převrátit, aby se vytvořil její zrcadlový obraz. Metodika by měla „selektivně“ buď zachovat nebo invertovat geometrii molekuly.
Tato technika může výzkumníkům pomoci vytvořit knihovny strukturálně různorodých nových sloučenin a zároveň být v pozici řídit 3D strukturu nebo architekturu těchto sloučenin. To umožní rychlejší a efektivnější objevování a navrhování nových léků a léčiv. Objevování a navrhování léků na základě struktury má nevyužitý potenciál, který lze využít k objevování nových léků. Jakmile je lék objeven, zbývá ještě dlouhá cesta od laboratoře ke zkouškám na zvířatech a nakonec ke klinickým zkouškám na lidech, až poté je lék dostupný na trhu. Současná studie poskytuje pevný základ a vhodný výchozí bod pro proces objevování léků.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Zhao S a kol. 2018. Enantiodivergentní Pd-katalyzovaná tvorba C–C vazby umožněná prostřednictvím parametrizace ligandu. Věda. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
