Vědci objevili způsob, jak navrhnout účinné léky tím, že sloučenině dají správnou 3D orientaci, která je důležitá pro její biologickou aktivitu.
Pokrok ve zdravotnictví závisí na pochopení biologie a nemoc, vývoj technik a léků pro správnou diagnózu a nakonec i léčbu onemocnění. Po mnoha desetiletích výzkumu vědci pochopili složité mechanismy, které se podílejí na konkrétní nemoci, což vedlo k mnoha novým objevům. Stále však existuje několik problémů, kterým čelíme, pokud jde o nalezení a vývoj nového léku, který by nabídl nový způsob léčby. Stále nemáme žádné léky ani metody, jak bojovat s mnoha nemocemi. Cesta od prvního objevení potenciálního léku a jeho vývoje je nejen složitá, časově náročná a nákladná, ale někdy i po letech studia jsou výsledky špatné a veškerá dřina přijde vniveč.
Na základě struktury drogový design je nyní potenciální oblastí, ve které bylo dosaženo úspěchu u nových léků. To bylo možné díky masivním a rostoucím genomickým, proteomickým a strukturálním informacím dostupným pro lidi. Tyto informace umožnily identifikovat nové cíle a zkoumat interakce mezi léky a jejich cíli pro objevování léků. Rentgenová krystalografie a bioinformatika umožnily velké množství strukturních informací o droga cíle. Navzdory tomuto pokroku je významnou výzvou při objevování léků schopnost řídit trojrozměrnou (3D) strukturu molekul – potenciálních léků – s nepatrnou přesností. Taková omezení jsou vážným omezením objevování nových léků.
Ve studii publikované v Věda, tým vedený výzkumníky z Graduate Center of The City University of New York vymyslel způsob, který umožňuje rychleji a spolehlivěji měnit 3D strukturu chemických molekul během procesu objevování léků. Tým navázal na práci laureáta Nobelovy ceny Akiry Suzuki, chemika, který vyvinul cross-coupling reakce, které ukázaly, že dva atomy uhlíku lze spojit pomocí palladiových katalyzátorů, a za tuto konkrétní práci získal Nobelovu cenu. Jeho původní objev umožnil výzkumníkům rychleji konstruovat a syntetizovat nové kandidáty na léky, ale omezoval se pouze na výrobu plochých 2D molekul. Tyto nové molekuly byly úspěšně použity pro aplikace v lékařství nebo průmyslu, ale Suzukiho metoda nemohla být použita k manipulaci s 3D strukturou molekuly během procesu návrhu a vývoje nového léku.
Většina biologických sloučenin používaných v lékařství jsou chirální molekuly, což znamená, že dvě molekuly jsou navzájem zrcadlovými obrazy, ačkoli mohou mít stejnou 2D strukturu – jako pravá a levá ruka. Takové zrcadlové molekuly budou mít různý biologický účinek a odezvu v těle. Jeden zrcadlový obraz by mohl být lékařsky prospěšný, zatímco druhý by mohl mít nepříznivý účinek. Ukázkovým příkladem toho je thalidomidová tragédie v 1950. a 1960. letech 3. století, kdy byl lék thalidomid předepisován těhotným ženám jako sedativum ve formě obou jeho zrcadlových obrazů, jeden zrcadlový obraz byl užitečný, ale druhý způsobil ničivé vrozené vady u narozených dětí. těm ženám, které užily špatnou drogu. Tento scénář dává význam kontrole uspořádání jednotlivých atomů, které tvoří 3D strukturu molekuly. Ačkoli se Suzukiho cross-coupling reakce běžně používají při objevování léků, mezeru v manipulaci s XNUMXD strukturou molekul je třeba ještě zaplnit.
This study was aimed at achieving control which would help in selectively forming the mirror images of a molecule. Researchers designed a method to carefully orient the molecules within their 3D structures. They first developed statistical methods which predict outcome of a chemical process. Then these models were applied to develop suitable conditions in which 3D molecular structure could be controlled. During palladium-catalysed cross-coupling reaction different phosphine additives are added which influence the final 3D geometry of the cross-coupling product and understanding this process was crucial. The ultimate aim was to either preserve the 3D orientation of the starting molecule or invert it to produce its mirror image. The methodology should ‘selectively’ either retain or invert the geometry of the molecule.
Tato technika může výzkumníkům pomoci vytvořit knihovny strukturálně různorodých nových sloučenin a zároveň být v pozici řídit 3D strukturu nebo architekturu těchto sloučenin. To umožní rychlejší a efektivnější objevování a navrhování nových léků a léčiv. Objevování a navrhování léků na základě struktury má nevyužitý potenciál, který lze využít k objevování nových léků. Jakmile je lék objeven, zbývá ještě dlouhá cesta od laboratoře ke zkouškám na zvířatech a nakonec ke klinickým zkouškám na lidech, až poté je lék dostupný na trhu. Současná studie poskytuje pevný základ a vhodný výchozí bod pro proces objevování léků.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Zhao S a kol. 2018. Enantiodivergentní Pd-katalyzovaná tvorba C–C vazby umožněná prostřednictvím parametrizace ligandu. Věda. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
