Study in mice and human cells describes reactivation of an important tumour suppressive gene using a vegetable extract thus offering a promising strategy for rakovina léčba
Rakovina je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí. U rakoviny jsou četné genetické a epigenetické změny buď zděděné, nebo somaticky získané. Tyto změny podílející se na rozvoji rakoviny jsou dvou odlišných typů – (a) aktivace nebo „získání funkce“ buněčných onkogenů a (b) inaktivace nebo „ztráta funkce“ tumor supresorových genů. Nádor supresorové geny typicky inhibují buněčnou proliferaci a vývoj nádoru. Pokud jsou deaktivovány, dochází ke ztrátě negativních regulátorů buněčné proliferace, což přispívá k abnormální proliferaci nádorových buněk. Reaktivace nádorových supresorů jako potenciální strategie pro léčbu člověka rakoviny byl zkoumán, ale nebyl prozkoumán tak podrobně jako inhibiční studie onkogenních proteinů.
A potent tumour suppressive gene called PTEN is the most commonly mutated, deleted, down-regulated or silenced gene in human cancers. PTEN is a phosphatase which is active as a dimer at the plasma membrane. If PTEN mutations are inherited then it can cause syndromes like susceptibility to rakovina and developmental defects. Tumour cells exhibit low levels of PTEN. Restoration of normal levels of PTEN in cancer cells can allow PTEN gene to continue its tumour suppressive activity. It is known that PTEN dimer formation and its recruitment at the membrane is critical for its function, however, the exact molecular mechanisms of this are still unknown.
Studie zveřejněná v Věda 17. května 2019 popisuje novou dráhu zahrnující PTEN, která působí jako regulátor pro kontrolu růstu nádoru a je důležitá pro rozvoj rakoviny. Vědci studovali gen zvaný WWP1, o kterém je známo, že hraje důležitou roli při rozvoji rakoviny a produkuje enzym ubikvitin E3 ligázu. Tento enzym je protein interagující s PTEN, který inhibuje tumor supresivní aktivitu PTEN potlačením dimerizace PTEN, náboru membrán a tím i jeho funkcí. WWP1 je geneticky rozšířen u mnoha druhů rakoviny včetně prsu, prostaty a jater. Po prozkoumání 3-rozměrné struktury tohoto enzymu vědci vybrali do užšího výběru malou molekulu zvanou indol-3-karbinol (I3C), která by mohla inhibovat aktivitu tohoto enzymu. I3C, přírodní sloučenina, je součástí brokolice a dalších brukvovitých vegetab mezi které patří květák, zelí, kapusta a růžičková kapusta. Je dobře známo, že taková zelenina je zdravým doplňkem stravy a také její konzumace byla dříve spojována se snížením rizika rakoviny.
The compound I3C was administered to cancer prone mice (mouse model of prostate rakovina) and into human cell lines and it was seen that I3C inhibited activity of WWP1 by depleting it. This led to restored tumour suppressive power of PTEN. I3C is thus a natural pharmacological inhibitor of WWP1 which can trigger PTEN reactivation. WWP1 appeared to be a direct MYC target gene (protooncogene) for MYC driven tumorigenesis or formation of tumours. The study showed that perturbation of WWP1 is enough to restore PTEN’s tumour suppression activity.
It may not be feasible to achieve these anti-cancer benefits from simply consuming broccoli and other cruciferous vegetables as food since very high levels of daily consumption would be needed. Further investigations need to focus on studying functions of WWP1 and developing its inhibitors as the current study establishes that inhibition of WWP1-PTEN pathway is promising when there is presence of tumour-driven MYC overexpression or abnormal PTEN function. The current study paves a way for a new rakovina treatment using tumour suppressor reactivation approach.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Lee Y. a kol. 2019. Reaktivace PTEN tumor supresoru pro léčbu rakoviny prostřednictvím inhibice MYC-WWP1 inhibiční dráhy. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
