Nedávná studie vyvinula nový potenciální širokospektrální lék pro léčbu infekcí způsobených virem Herpes Simplex-1 a možná i jinými viry jak u nových pacientů, tak u pacientů, kteří mají rezistenci vůči lékům.
Tradiční terapeutický přístup v medicíně vždy sledoval paradigma „jedna chyba-jeden lék“, ve kterém lék (nebo léky) cílí pouze na jeden konkrétní organismus způsobující onemocnění v těle. Výzkumníci se snaží přijmout alternativní přístup jednoho droga který by mohl cílit na více chyb – Široké spektrum léky, které mohou být zaměřeny na různé organismy způsobující onemocnění. Dnes je k dispozici mnoho širokospektrých antibiotik, která působí proti širokému spektru choroboplodných bakterií a hub. Taková širokospektrální antibiotika jsou silná a flexibilní léčiva, která mohou být nejen použita proti široké škále bakterií, ale mohla by být také použita k léčbě těch bakteriálních infekcí, u kterých nebyla dosud identifikována původce bakterií. Nejběžnějším širokospektrým antibiotikem je ampicilin, který může napadnout různé bakteriální kmeny.
Podobně jako antibiotika, širokospektrální antivirové léky bude mít strategii zacílení na různé typy virů. Při přijímání tohoto přístupu pro antivirotika potřebují výzkumníci identifikovat různé charakteristiky hostitele, na kterém viry „závisí“ během svého životního cyklu. Viry se hluboce liší od bakterií, a protože viry unášejí náš buněčný aparát, je obtížnější narušit růst virů, aniž by došlo k narušení funkce lidských buněk. Ale protože různé viry využívají stejnou funkci hostitele, širokospektrální antivirotikum může virus „zbavit“ jakéhokoli přístupu k funkci hostitele, a tak virus zabít, bez ohledu na to, o jaký virus se jedná. Mnoho antivirotik v průběhu let selhalo, protože viry se liší od bakterií, protože mutují mnohem rychleji. Antivirový lék, který je vyvinut po letech práce, má obecně velmi omezenou dobu použitelnosti a taková antivirotika mají zpočátku úzký rozsah útoku, protože napadají pouze konkrétní virus. Od roku 2018 nejsou léky na mnoho virů, např. Ebola, stále dostupné. Silné, bezpečné a životaschopné širokospektrální antivirotikum by se mohlo zaměřit na hostitelský mechanismus a zabít různé viry.
Podle WHO je na celém světě odhadem 3.7 miliardy lidí mladších 50 let infikováno virem herpes simplex 1 (HSV-1). HSV-1 je velmi častá nakažlivá virová infekce, která přetrvává po celý život, i když je získána v dětství nebo dospívání. Tento virus infikuje především ústa a oči, ale někdy také genitálie. Jako většina virových infekcí se snadno šíří a je extrémně náročné tomu zabránit. Hrstka léčebných léků dostupných pro tyto infekce je do značné míry úspěšná, nicméně virus se objevil s kmeny rezistentními na léky, zejména po dlouhodobém užívání, protože většina těchto léků se řídí běžným terapeutickým přístupem.
Nová terapie infekce HSV-1
Infekce v oku může být dočasně odstraněna pomocí dostupných antivirových léků, ale zánět v rohovce – vnější vrstvě oční bulvy – přetrvává neomezeně dlouho, což vede k dalším stavům, jako je glaukom a slepota nadměrným užíváním steroidů. Současné léky na trhu, nazývané nukleosidové analogy, zabraňují viru produkovat protein, který je klíčový pro replikaci a růst viru. Důležitým aspektem je však léková rezistence a pacientům, u kterých se vyvine odolnost vůči těmto analogům, jsou ponechány velmi omezené možnosti léčby infekce HSV-1. V nedávné studii publikované v Science Translational Medicinevědci identifikovali malou molekulu léku, která odstraňuje infekci HSV-1 v buňkách rohovky tím, že funguje velmi odlišně než dostupné léky, což z ní činí slibný alternativní lék proti HSV-1.
Malá molekula léčiva – tzv BX795 – odstraňuje infekci v buňkách lidské rohovky (kultivovaných v laboratoři) a také rohovkách infikovaných myší. BX795 se řídí novým způsobem, kterým působí na hostitelské buňky, aby odstranil virovou infekci. Tato molekula je známým inhibitorem enzymu TBK1, který se účastní imunity u hostitele, přesněji řečeno vrozené imunity a neurozánětu. Již dříve bylo zjištěno, že částečný nedostatek TBK1 má za následek neurozánětlivé nebo neurodegenerativní poruchy. V současné studii, kdy byl tento enzym potlačen, bylo vidět, že virová infekce narůstá. Na druhou stranu však bylo pozorováno, že vyšší koncentrace BX795 zmírňují infekci HSV-1 v buňkách. BX795 působí tak, že cílí na dráhu fosforylace AKT v infikovaných buňkách, čímž blokuje syntézu virových proteinů. Je známo, že HSV-1 aktivuje dráhu AKT pro manipulaci s proteinovou syntézou a podporuje vstup a replikaci viru. Celkově byly pro odstranění infekce vyžadovány nižší koncentrace této molekuly ve srovnání s nukleosidovými analogy. U neinfikovaných buněk nebyla patrná žádná toxicita ani žádné jiné účinky. Autoři uvádějí, že ve studiích byla použita topická verze dávkování a jsou uprostřed formulování podobné perorální dávky.
Lze BX795 použít k cílení na jiné virové infekce?
Důležitou otázkou k zamyšlení je, zda lze podobný terapeutický přístup použít u jiných kritických virových infekcí, jako je HSV-2 (virus herpes simplex 2) nebo dokonce HIV (virus lidské imunodeficience). Vzhledem k tomu, že většina virů se replikuje v hostitelské buňce společnou cestou a BX795 se na tuto cestu zaměřuje, může se jednat o nový druh širokospektrých antivirotik, které by bylo možné použít i k léčbě jiných virových infekcí. Příklad, infekce lidským papilomavirem (HPV) by mohly být možná zacíleny podobným způsobem blokováním fosforylace AKT v hostitelských buňkách, která je nezbytná pro propagaci HPV.
Převedení laboratorních studií širokospektrých léků na testování na zvířatech je zásadní. Naše tělo je také plné prospěšných virů (možná bilionů), které mohou být nezbytné pro naše zdraví, včetně některých virů infikujících mikroby a širokospektrální antivirotikum může připravit i tyto dobré viry. Nicméně jsou zapotřebí alternativní širokospektrá antivirotika, protože léková rezistence se stává globálním problémem a pro mnoho virů léky nejsou dostupné. Tento objev vypadá slibně pro nové pacienty i pro pacienty, u kterých se vyvinula rezistence na dostupné léky. Další výzkum může zjistit přesný potenciál této nové molekuly léčiva.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Jaishankar a kol. 2018. Mimocílový účinek BX795 blokuje infekci oka virem herpes simplex typu 1. Science Translational Medicine. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
