Studie na myších a lidských buňkách popisuje reaktivaci důležitého tumor supresivního genu pomocí rostlinného extraktu, což nabízí slibnou strategii pro rakovina léčba
Rakovina je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí. U rakoviny jsou četné genetické a epigenetické změny buď zděděné, nebo somaticky získané. Tyto změny podílející se na rozvoji rakoviny jsou dvou odlišných typů – (a) aktivace nebo „získání funkce“ buněčných onkogenů a (b) inaktivace nebo „ztráta funkce“ tumor supresorových genů. Nádor supresorové geny typicky inhibují buněčnou proliferaci a vývoj nádoru. Pokud jsou deaktivovány, dochází ke ztrátě negativních regulátorů buněčné proliferace, což přispívá k abnormální proliferaci nádorových buněk. Reaktivace nádorových supresorů jako potenciální strategie pro léčbu člověka rakoviny byl zkoumán, ale nebyl prozkoumán tak podrobně jako inhibiční studie onkogenních proteinů.
Silný tumor supresivní gen nazývaný PTEN je nejčastěji mutovaný, deletovaný, down-regulovaný nebo umlčený gen u lidských rakovin. PTEN je fosfatáza, která je aktivní jako dimer na plazmatické membráně. Pokud jsou mutace PTEN zděděny, může to způsobit syndromy, jako je náchylnost k rakovina a vývojové vady. Nádorové buňky vykazují nízké hladiny PTEN. Obnovení normálních hladin PTEN v rakovinných buňkách může genu PTEN umožnit pokračovat v jeho nádorově supresivní aktivitě. Je známo, že tvorba dimeru PTEN a jeho nábor na membráně je kritický pro jeho funkci, avšak přesné molekulární mechanismy tohoto jsou stále neznámé.
Studie zveřejněná v Věda 17. května 2019 popisuje novou dráhu zahrnující PTEN, která působí jako regulátor pro kontrolu růstu nádoru a je důležitá pro rozvoj rakoviny. Vědci studovali gen zvaný WWP1, o kterém je známo, že hraje důležitou roli při rozvoji rakoviny a produkuje enzym ubikvitin E3 ligázu. Tento enzym je protein interagující s PTEN, který inhibuje tumor supresivní aktivitu PTEN potlačením dimerizace PTEN, náboru membrán a tím i jeho funkcí. WWP1 je geneticky rozšířen u mnoha druhů rakoviny včetně prsu, prostaty a jater. Po prozkoumání 3-rozměrné struktury tohoto enzymu vědci vybrali do užšího výběru malou molekulu zvanou indol-3-karbinol (I3C), která by mohla inhibovat aktivitu tohoto enzymu. I3C, přírodní sloučenina, je součástí brokolice a dalších brukvovitých vegetab mezi které patří květák, zelí, kapusta a růžičková kapusta. Je dobře známo, že taková zelenina je zdravým doplňkem stravy a také její konzumace byla dříve spojována se snížením rizika rakoviny.
Sloučenina I3C byla podávána myším náchylným k rakovině (myší model prostaty rakovina) a do lidských buněčných linií a bylo vidět, že I3C inhiboval aktivitu WWP1 jejím vyčerpáním. To vedlo k obnovení nádorově supresivní síly PTEN. I3C je tedy přirozeným farmakologickým inhibitorem WWP1, který může vyvolat reaktivaci PTEN. Zdá se, že WWP1 je přímý cílový gen MYC (protoonkogen) pro tumorigenezi nebo tvorbu nádorů řízenou MYC. Studie ukázala, že perturbace WWP1 je dostatečná k tomu, aby se obnovila aktivita potlačování nádorů PTEN.
Nemusí být proveditelné dosáhnout těchto protirakovinných výhod pouhou konzumací brokolice a jiné brukvovité zeleniny jako potravy, protože by bylo zapotřebí velmi vysoké úrovně denní spotřeby. Další výzkumy se musí zaměřit na studium funkcí WWP1 a vývoj jeho inhibitorů, protože současná studie prokazuje, že inhibice dráhy WWP1-PTEN je slibná, když je přítomna nadměrná exprese MYC způsobená nádorem nebo abnormální funkce PTEN. Současná studie připravuje cestu pro novou rakovina léčba pomocí přístupu reaktivace tumor supresoru.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Lee Y. a kol. 2019. Reaktivace PTEN tumor supresoru pro léčbu rakoviny prostřednictvím inhibice MYC-WWP1 inhibiční dráhy. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
