Experimenty na myších ukazují, že injekce antisense oligonukleotidů modifikovaných nukleovou kyselinou (amNA-ASO) s aminovou můstkem (amNA-ASO) do mozku je silný a účinný přístup k cílovému proteinu SNCA pro léčbu Parkinsonovy choroby.
Trpí jím více než 10 milionů lidí na celém světě Parkinsonova nemoc – neurodegenerativní porucha, při které pacienti vykazují ztrátu dopaminergních neuronů v mozek. Mezi příznaky tohoto onemocnění patří třes, svalová ztuhlost, zpomalený pohyb a ztráta držení těla. Přesná příčina Parkinsonovy choroby není jasná a předpokládá se, že jak genetika, tak spouštěče životního prostředí mají důležité důsledky. Neexistuje žádná léčba, která by kontrolovala nástup a progresi tohoto onemocnění nemoc. Léčby dostupné pro Parkinsonovu chorobu nemoc pouze pomoci při léčbě příznaků.
Klíčovým charakteristickým rysem Parkinsonovy choroby je přítomnost Lewyho tělísek – shluků látek uvnitř mozek buňky. U pacientů s Parkinsonovou nemocí se v těchto Lewyho tělíscích hromadí zvýšené hladiny přirozeného a běžného proteinu zvaného alfa-synuklein (SNCA) ve shlukové formě, kterou nelze rozložit. Je dobře známo, že zvýšené hladiny SNCA zvyšují riziko Parkinsonovy choroby, protože způsobuje dysfunkci a toxicitu. SNCA je slibným terapeutem pro Parkinsonovu nemoc.
Ve studii zveřejněné 21. května v Vědecké zprávy, vědci se zaměřili na alfa-synuklein pro novou možnou léčbu Parkinsonovy choroby pomocí genové terapie in vivo experimenty. Prevence exprese tohoto klíčového proteinu by mohla oddálit nástup nebo pravděpodobně modifikovat průběh onemocnění. Antisense oligonukleotid (ASO) je potenciální genová terapie pro cílení genu SNCA. V současné práci se výzkumníci rozhodli zlepšit účinnost ASO pro in vivo experimenty. Po navržení krátkých fragmentů DNA, které jsou zrcadlovými obrazy částí produktu genu pro alfa-synuklein, výzkumníci vytvořili genetické fragmenty přidáním amino-můstků pomocí amino radikálů ke spojení molekul. Fragmenty, které se nyní nazývají amino-můstkové nukleové kyseliny modifikované antisense oligonukleotidy (amNA-ASO) mají větší stabilitu, menší toxicitu a větší účinnost pro zacílení SNCA. Zvolili 15nukleotidovou sekvenci (po screeningu přibližně 50 variant), která úspěšně snižuje hladiny mRNA alfa-synukleinu o 81 %. AmNA-ASO se dokázala vázat na jejich odpovídající sekvenci mRNA a zabránit tomu, aby se genetická informace přeložila do proteinového alfa-synukleinu.
Testovali tuto 15nukleotidovou amNA-ASO na myším modelu Parkinsonovy choroby, kde byla úspěšně doručena do mozek přímo prostřednictvím intracerebroventrikulární injekce bez potřeby pomoci chemických nosičů. Také snížil produkci alfa-synukleinu u myší, čímž snížil závažnost symptomů onemocnění po přibližně 27 dnech podávání. Jediný injekce dokázal úkol splnit. Podobné výsledky byly pozorovány u lidských kultivovaných buněk v laboratoři.
Současná studie ukazuje, že genová terapie využívající alfa-synuklein zacílený na amNA-ASO je slibnou terapeutickou strategií pro léčbu Parkinsonovy choroby a některých dalších forem demence. Toto je první studie, která ukazuje intracerebroventrikulární podávání ASO (pomocí amNA-ASO) bez potřeby nosiče nebo konjugace k úspěšnému vyřazení hladin SNCA a zlepšení motorických funkcí na zvířecím modelu Parkinsonovy choroby.
***
{Původní výzkumný dokument si můžete přečíst kliknutím na odkaz DOI uvedený níže v seznamu citovaných zdrojů}
Zdroje)
Uehara T. a kol. 2019. Antisense oligonukleotidy modifikované amido-můstkovou nukleovou kyselinou (AmNA) zacílené na a-synuklein jako nová terapie Parkinsonovy choroby. Vědecké zprávy. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
